[發(fā)明專利]E3泛素連接酶RBCK1在制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210040385.9
• 申請(qǐng)日: 2022-01-14
• 公開（公告）號(hào): CN114487405A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳磊峰;彭小剛;邵俊;徐正;杜云艷;劉天德;鄒葉青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): G01N33/573
• 分類號(hào): G01N33/573;G01N33/574;C12Q1/6886;C12Q1/6851;A61K45/00;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京紅福盈知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發(fā)明公開了一種E3泛素連接酶RBCK1在制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，RBCK1的高表達(dá)與較差的腫瘤生存和遠(yuǎn)處侵襲顯著相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)證明RBCK1通過增強(qiáng)GLUT1介導(dǎo)的有氧糖酵解促進(jìn)遷移和侵襲，RBCK1激活WNT/β?catenin/GLUT1通路誘導(dǎo)HCC細(xì)胞遷移和有氧糖酵解依賴于PPARγ/PGC1α復(fù)合物的破壞。RBCK1促進(jìn)PPARγ泛素化降解，RBCK1過表達(dá)增強(qiáng)WNT/β?catenin轉(zhuǎn)錄活性，從而上調(diào)GLUT1介導(dǎo)的HCC細(xì)胞有氧糖酵解。不論在體內(nèi)還是體外，RBCK1在肝癌細(xì)胞的發(fā)生和進(jìn)展過程中都發(fā)揮著重要的作用，并且依據(jù)RBCK1在肝癌組織中的高表達(dá)結(jié)果，為今后肝癌患者的潛在靶向治療提供強(qiáng)有力的手段。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種E3泛素連接酶RBCK1在制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管在診斷和治療方法上有了很大的進(jìn)步，但轉(zhuǎn)移仍然是治療失敗和死亡的主要原因。雖然現(xiàn)代多學(xué)科護(hù)理策略已應(yīng)用于腫瘤轉(zhuǎn)移的治療，但晚期肝癌。患者的5年總生存率僅為25％-39％，復(fù)發(fā)率約為80％。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移往往是肝癌患者治療失敗的主要原因。肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚不清楚。

有氧糖酵解，也被稱為Warburg效應(yīng)，是癌癥細(xì)胞最典型的代謝表型之一，包括肝細(xì)胞癌(HCC)，它在其中發(fā)揮著重要作用。有氧糖酵解主要受到致癌信號(hào)的影響，如PI3K/Akt。值得注意的是，腫瘤細(xì)胞中的代謝紊亂可以抑制轉(zhuǎn)移，這表明有氧糖酵解是腫瘤生長(zhǎng)和生存的核心。因?yàn)楦闻K是一個(gè)重要的器官，負(fù)責(zé)多種獨(dú)特的代謝功能。所以在肝癌等疾病中更好地理解細(xì)胞代謝和轉(zhuǎn)移之間的機(jī)制對(duì)于開發(fā)新的治療方法至關(guān)重要。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)屬于促進(jìn)性細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，其成員調(diào)節(jié)葡萄糖穿過細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。GLUT1在幾種癌癥中過表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明，GLUT1促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，在包括HCC、乳腺癌和腎癌等多種癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。許多研究表明SIRT1/GLUT1軸通過調(diào)節(jié)葡萄糖攝取促進(jìn)膀胱癌的進(jìn)展。此外，在ER陽性的乳腺癌細(xì)胞系中，下調(diào)GLUT1使細(xì)胞對(duì)他莫西芬治療敏感，甚至恢復(fù)了對(duì)他莫西芬耐藥細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。然而，調(diào)節(jié) GLUT1介導(dǎo)的有氧糖酵解在HCC轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制尚不清楚。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和蛋白質(zhì)代謝發(fā)揮重要調(diào)控作用。泛素化是細(xì)胞翻譯后最廣泛、最常見的修飾之一，它對(duì)細(xì)胞正常功能至關(guān)重要。E3泛素連接酶的翻譯后修飾可以調(diào)節(jié)靶蛋白的功能，以及細(xì)胞內(nèi)機(jī)制。越來越多的證據(jù)表明E3泛素連接酶是癌癥的關(guān)鍵調(diào)控因子。最近研究表明， RANBP2-type and C3HC4-type zinc finger-containing 1(RBCK1)是一種帶有n末端泛素樣結(jié)構(gòu)域(UBL)的E3泛素連接酶，一個(gè)Npl4-type zinc finger (NZF)和一個(gè)催化c末端RBR結(jié)構(gòu)域，在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮重要作用。然而，RBCK1 在HCC進(jìn)展中的確切作用和潛在的信號(hào)級(jí)聯(lián)仍不清楚。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種E3泛素連接酶RBCK1在制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的是通過如下方式來實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)RBCK1在肝癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)，RBCK1的高表達(dá)與較差的腫瘤生存和遠(yuǎn)處侵襲顯著相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)證明RBCK1通過增強(qiáng)GLUT1介導(dǎo)的有氧糖酵解促進(jìn)遷移和侵襲，進(jìn)一步，RB0K1激活WNT/β-catenin/GLUT1 通路誘導(dǎo)HCC細(xì)胞遷移和有氧糖酵解依賴于PPARγ/PGC1α復(fù)合物的破壞。機(jī)制上，RBCK1促進(jìn)PPARγ泛素化降解，RBCK1過表達(dá)增強(qiáng)WNT/β-catenin轉(zhuǎn)錄活性，從而上調(diào)GLUT1介導(dǎo)的HCC細(xì)胞有氧糖酵解?？傊景l(fā)明人確定了肝癌細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤微環(huán)境中生存的機(jī)制，并提供了RBCK1在HCC細(xì)胞適應(yīng)代謝應(yīng)激中的作用。

有益效果