[發(fā)明專利]逆轉(zhuǎn)頭頸鱗癌對西妥昔單抗耐藥性的藥物及其篩選方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210031390.3
• 申請日: 2022-01-12
• 公開（公告）號: CN114225040B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫樹洋;姚艷麗;張志愿;楊桂柱;王玉玨;王瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/5377;A61K39/395;A61K49/00;A61P35/00;G16B5/00;G16B15/30;G16B20/20;C12Q1/6886;G01N33/68;C12Q1/02
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 徐琳

本發(fā)明提供了逆轉(zhuǎn)頭頸鱗癌對西妥昔單抗耐藥性的藥物及其篩選方法。本發(fā)明確定了抑制RAC1和/或RAC3表達(dá)可提高頭頸鱗癌對西妥昔單抗的敏感性，且RAC1/RAC3雙靶點(diǎn)抑制劑EHOP?016與西妥昔單抗的聯(lián)合用藥可以逆轉(zhuǎn)頭頸鱗癌對西妥昔單抗的耐藥性，本發(fā)明為提升西妥昔單抗藥效和應(yīng)用范圍提供了新的方法和思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及逆轉(zhuǎn)頭頸鱗癌對西妥昔單抗耐藥性的藥物及其篩選方法。

背景技術(shù)

頭頸鱗癌是一類起源于口腔、咽部(鼻咽、口咽、下咽)、喉部等上呼吸道黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占頭頸腫瘤的90％以上。頭頸部解剖復(fù)雜，各類器官密集，且多為重要器官。因此頭頸鱗癌的發(fā)生極大危害著患者外貌和基本生理功能(咀嚼、吞咽、呼吸等)、感覺功能(味覺、嗅覺、聽覺)和語言功能。頭頸鱗癌的致病因素不明，其發(fā)生主要與吸煙、飲酒、嚼食檳榔等不良生活習(xí)慣相關(guān)，EB病毒(Epstein-barr?virus,EBV)和人乳頭狀瘤病毒(Human?papilloma?virus,HPV)感染分別是鼻咽癌和口咽癌的危險致病因素。目前，手術(shù)和放化療是頭頸鱗癌的主要治療手段。盡管手術(shù)方式及放化療技術(shù)在不斷地改進(jìn)，但頭頸鱗癌的5年生存率僅為40％-50％，且絕大部分患者在初次治療后會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

頭頸鱗癌靶向治療策略極度匱乏，西妥昔單抗是NCCN指南中建議用于口腔鱗癌一線治療的唯一靶向藥物，與放療聯(lián)合治療局部晚期頭頸鱗癌，或與鉑類化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌。盡管西妥昔單抗聯(lián)合治療改善了頭頸鱗癌的臨床預(yù)后，但用藥過程中產(chǎn)生的耐藥增加了腫瘤復(fù)發(fā)率并限制了西妥昔單抗臨床療效。值得注意的是，西妥昔單抗在頭頸癌治療中的治療療效較低，單藥治療組的客觀緩解率為13％，聯(lián)合化療組為36％。盡管持續(xù)維持西妥昔單抗治療，在使用EXTREME治療方案的頭頸鱗癌患者從初次使用直到治療失敗的時間也僅為5個月左右。更為重要的是，文獻(xiàn)報道大約僅有10-20％的晚期癌癥患者在使用藥物阻斷EGFR通路后能實(shí)現(xiàn)腫瘤生長抑制，且大多數(shù)最初對西妥昔單抗有反應(yīng)的患者最終也會表現(xiàn)出耐藥。這些研究表明，西妥昔單抗的耐藥性可能是導(dǎo)致其治療失敗的主因。因此，深入解析頭頸鱗癌西妥昔單抗耐藥過程中的關(guān)鍵事件和耐藥機(jī)制，進(jìn)而挖掘逆轉(zhuǎn)西妥昔單抗耐藥性的聯(lián)合用藥策略，對于提高頭頸鱗癌患者對西妥昔單抗的治療反應(yīng)率，擴(kuò)大西妥昔單抗的臨床應(yīng)用范圍至關(guān)重要。

逆轉(zhuǎn)靶向藥物的耐藥性一直是腫瘤研究的熱點(diǎn)，更是實(shí)現(xiàn)癌癥精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。越來越多的研究已揭示出，腫瘤異質(zhì)性是藥物臨床應(yīng)答率低和患者耐藥的根源。頭頸鱗癌作為一種在解剖學(xué)及生物學(xué)上均具有異質(zhì)性的惡性腫瘤，更存在著普遍的瘤內(nèi)異質(zhì)性。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性不僅表現(xiàn)為相同腫瘤不同組織區(qū)域的不同，還表現(xiàn)為腫瘤用藥過程中發(fā)生的異質(zhì)性克隆演進(jìn)。腫瘤內(nèi)某些數(shù)量稀少的異質(zhì)性克隆亞群在用藥過程中發(fā)生著動態(tài)演進(jìn)，攜帶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及耐藥密切相關(guān)的關(guān)鍵性驅(qū)動事件，最終會促使腫瘤復(fù)發(fā)和治療抵抗。

然而，目前的西妥昔單抗耐藥性研究均是從腫瘤組織整體層面出發(fā)，沒有聚焦腫瘤組織內(nèi)部復(fù)雜的異質(zhì)性以及腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性克隆在藥物選擇壓力下的動態(tài)演進(jìn)，因此并不能從本質(zhì)上找到驅(qū)動耐藥的關(guān)鍵事件，從而實(shí)施聯(lián)合用藥策略。例如，2018年，Brandon等從基于乳腺癌中抑制BRD4表達(dá)可逆轉(zhuǎn)PI3K和HER2抑制劑耐藥這一規(guī)律，猜測在頭頸鱗癌中抑制BRD4可能會逆轉(zhuǎn)西妥昔單抗耐藥，進(jìn)而通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，同年Jinlong等發(fā)現(xiàn)在頭頸鱗癌耐藥腫瘤中p-Smad1/5/8表達(dá)水平高于癌旁組織，他們嘗試阻斷BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)頭頸鱗癌對西妥昔單抗的耐藥性。這些挖掘逆轉(zhuǎn)西妥昔單抗耐藥性的方法都忽視了頭頸鱗癌的異質(zhì)性特征，尤其是腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性克隆在藥物壓力下的演化軌跡，都止步于基礎(chǔ)研究，難以進(jìn)一步走向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。