[發(fā)明專利]制備負(fù)載雙硫侖的納米顆粒的溶劑蒸發(fā)法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210031136.3
• 申請(qǐng)日: 2016-11-07
• 公開（公告）號(hào): CN114469892A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王偉光;王志鵬;卞修武
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蒂蘇菲坎有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/34;A61K31/145;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 成都超凡明遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51258
• 代理人: 李楠

本發(fā)明涉及制備負(fù)載雙硫侖的納米顆粒的溶劑蒸發(fā)法。該方法包括：將第二溶劑與第一溶液混合以制備第二溶液，其中所述第二溶劑為2.5％PVA；將第二溶液均化以制備勻漿，對(duì)勻漿進(jìn)行超聲波處理以制備水包油乳液，蒸發(fā)位于乳液中的溶劑，以及回收負(fù)載雙硫侖的納米顆粒。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2016年11月07日發(fā)明名稱為“雙硫侖制劑”的申請(qǐng) 號(hào)為2016800775110的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包括雙硫侖(disulfiram)或其衍生物的聚合物納米顆粒及 其用途，特別是這種顆粒治療癌癥的用途。

背景技術(shù)

雙硫侖是一種商業(yè)化的抗酒精中毒藥物，已被證明是一種潛在的抗癌 劑，具有強(qiáng)烈的癌細(xì)胞毒性，但對(duì)體內(nèi)重要器官的毒性非常有限。此外， 雙硫侖已被證明可以根除乳腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞。然而，由于其在 血流中的半衰期短，雙硫侖轉(zhuǎn)化為臨床癌癥治療受到嚴(yán)重限制。因此，需 要開發(fā)更穩(wěn)定的臨床適用的雙硫侖制劑，其顯示延長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了納米顆粒，包括被共聚物聚(乳酸-co- 羥基乙酸)(PLGA)或聚乳酸(PLA)包封的雙硫侖或其衍生物。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了納米顆粒組合物，包括一種或多種納 米顆粒，該納米顆粒包括雙硫侖或其衍生物，其中，雙硫侖或其衍生物被 共聚物聚(乳酸-co-羥基乙酸)(PLGA)或聚乳酸(PLA)包封。

根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了藥物組合物，包括：一種或多種納米 顆粒，該納米顆粒包括雙硫侖或其衍生物，其中，雙硫侖或其衍生物被共 聚物聚(乳酸-co-羥基乙酸)(PLGA)或聚乳酸(PLA)包封；以及藥學(xué)上可 接受的載體。

“納米顆粒”是指直徑小于1000nm的任何顆粒，例如，約10nm至300nm。 例如，納米顆粒可具有小于約300nm、小于約200nm、小于約150nm、小 于約100nm、小于約50nm、小于約30nm、小于約10nm或小于約3nm的 直徑。在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的納米顆粒具有的直徑為約60nm至約 120nm、約60nm至約140nm、約60nm至約150nm、約70nm至約120nm、 約70至約130nm或80nm至約200nm或約100nm至約200nm。

雙硫侖具有化學(xué)式：

雙硫侖的衍生物可以包括二乙基二硫代氨基甲酸或二乙基二硫代碳酸 酯(DDC)或其代謝物，或雙硫侖的代謝物。優(yōu)選該衍生物不包括銅。

本發(fā)明的納米顆粒可包括約0.2至約35重量百分比、約3至約40重量 百分比、約1至約30重量百分比、約5至約30重量百分比、約10至約30 重量百分比、約15至約25重量百分比或甚至約4至約25重量百分比的雙 硫侖或其衍生物。

在一種實(shí)施方式中，雙硫侖或其衍生物可以或者可以不綴合(例如共 價(jià)結(jié)合，例如直接或通過連接部分)至PLGA或聚乳酸(PLA)，或共聚物 (諸如PLGA-PEG)的PLGA部分。

本文所用的“PLGA”是指乳酸和羥基乙酸的生物相容的和生物可降解 的共聚物，并且各種形式的PLGA的特征在于乳酸:羥基乙酸的比例。乳酸 可以是L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸。PLGA的降解可以通過改變?nèi)樗?羥基 乙酸的比例來調(diào)節(jié)。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明使用的PLGA的特征 在于乳酸:羥基乙醇的比例為大約85:15、大約75:25、大約60:40、大約50:50、 大約40:60、大約25:75或大約15:85。優(yōu)選地，乳酸:羥基乙酸的比例為大約50:50。

在一些實(shí)施方式中，可以選擇乳酸與羥基乙酸的比例來優(yōu)化各種參數(shù)， 諸如可以優(yōu)化吸水率、治療劑(雙硫侖或其衍生物)釋放和/或聚合物降解 動(dòng)力學(xué)可以優(yōu)化。

如本文所用的“PLA”是指乳酸的生物相容的且可生物降解的聚合物。