[發(fā)明專利]標(biāo)志物的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210018328.0
• 申請(qǐng)日: 2022-01-07
• 公開（公告）號(hào): CN114317756A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳文標(biāo);戴勇;湯冬娥;候顯良;徐慧旋;鄭鳳屏;張豐
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G16B30/00;G16B40/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 張柳

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域領(lǐng)域，特別涉及標(biāo)志物的應(yīng)用。本發(fā)明提供了基因組合作為標(biāo)志物在制備預(yù)測(cè)腫瘤、預(yù)測(cè)腫瘤分期和/或腫瘤預(yù)后的產(chǎn)品中的應(yīng)用。本發(fā)明獲得的基因組合——3?PPI?Mod(3NM)在兩個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集中得到了驗(yàn)證，Kaplan?Meier曲線顯示被歸類為高危患者的總生存率時(shí)間明顯短于被歸類為低危患者；并且3?PPI?Mod的預(yù)后顯著性要好于18?基因的預(yù)后顯著性，顯示出比單獨(dú)由基因表達(dá)產(chǎn)生的特征更好的預(yù)后價(jià)值。此外，3?PPI?Mod與瘤內(nèi)缺氧評(píng)分顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明，3?PPI?Mod在高臨床等級(jí)的腫瘤外泌體中高表達(dá)，可作為肝細(xì)胞癌的預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及標(biāo)志物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)胞外泌體(exosomes)是細(xì)胞釋放的膜顆粒，通過(guò)向受體細(xì)胞輸送功能分子(如蛋白質(zhì)、核酸和脂類)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞間的通訊。細(xì)胞可以分泌多種不同大小和來(lái)源的exosomes。外體的直徑主要在50-150nm之間，產(chǎn)生于多囊內(nèi)小體。其他的exosomes(直徑100-1000nm)，如微泡(MVS)、外體或微粒，直接從細(xì)胞膜出芽。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明exosomes在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。癌源性exosomes參與多種癌變過(guò)程，包括惡性轉(zhuǎn)化、血管生成、免疫抑制、侵襲和治療抗性。腫瘤微環(huán)境釋放的exosomes也可影響癌細(xì)胞的特性。腫瘤微環(huán)境的一個(gè)共同特征是誘導(dǎo)腫瘤exosomes向受體細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。此外，腫瘤釋放的exosomes可以改變遠(yuǎn)處的微環(huán)境，形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的形成。提示癌細(xì)胞exosomes可能同時(shí)起到局部和遠(yuǎn)處的作用。

在各種體液中檢測(cè)到的癌源性exosomes被認(rèn)為是一種新的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物。例如，循環(huán)中的小exosomes(直徑小于200nm)攜帶microRNAs(miRNAs)和蛋白質(zhì)，它們是腫瘤中有前景的診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物。然而，體液中鑒定的exosomes可能代表了腫瘤和其他組織釋放的混合群體。迄今為止，由于缺乏特異性的生物標(biāo)記物，區(qū)分腫瘤特異性exosomes與其他組織釋放的exosomes仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。據(jù)報(bào)道，釋放到體液中的exosomes中的蛋白質(zhì)水平與NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)組織的蛋白質(zhì)表達(dá)一致。因此，綜合分析原發(fā)性腫瘤和分泌性exosomes可能是鑒別腫瘤特異性exosomes相關(guān)生物標(biāo)記物的可行方法。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了標(biāo)志物的應(yīng)用，其可作為肝細(xì)胞癌的預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了基因組合作為標(biāo)志物在制備預(yù)測(cè)腫瘤、預(yù)測(cè)腫瘤分期和/或腫瘤預(yù)后的產(chǎn)品中的應(yīng)用；

所述基因組合包括基因組合1、基因組合2或基因組合3中的一種或多種；

所述基因組合1包括基因KRT1、HOXC13、KRT34、KRT2、KRT31、HOXC12、HOXC11和HOXC5；

所述基因組合2包括基因PAX2、GBX1、LHX1、WNT7A、SOST、SP7和FGF23；

所述基因組合3包括基因SPAG6、WDR63和DNAH9。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，上述基因組合1與表皮細(xì)胞的發(fā)育分化有關(guān)；上述基因組合2與腫瘤相關(guān)通路有關(guān)；上述基因組合3參與細(xì)胞膜成分的構(gòu)成和/或活動(dòng)。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，上述基因組合1通過(guò)基因ISL1與上述基因組合2形成互作關(guān)系；上述基因組合2通過(guò)基因PVALB、NPY、PF4、SPAG17與上述基因組合3形成互作關(guān)系。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，上述基因組合的表達(dá)在高臨床分期腫瘤中上調(diào)。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，上述基因組合可預(yù)測(cè)癌癥患者的生存率。