[發(fā)明專利]用于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡的蛋白標(biāo)志物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210013904.2
• 申請日: 2022-01-06
• 公開（公告）號: CN114487435A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴勇;李溢溪;何敬全;湯冬娥;劉冬舟;洪小平;尹良紅;劉璠娜
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市人民醫(yī)院（深圳市呼吸疾病研究所）
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;G01N33/573
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 劉燚

本發(fā)明公開了用于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡的蛋白標(biāo)志物。本發(fā)明的第一方面，提供定量檢測樣本中標(biāo)志物的試劑在制備系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病診斷、疾病活動性監(jiān)測的產(chǎn)品中的應(yīng)用，標(biāo)志物選自：組合a：OAS3、IFIT3、MX1、STAT1、STAT2和TOMM40；組合b：PHACTR2、GOT2、SELL、CMC4、MAP2K1、CMPK2、ECPAS、SRA1和STAT2中的至少一種。通過4D非標(biāo)定量蛋白質(zhì)組學(xué)、機器學(xué)習(xí)和ELISA篩選出的上述標(biāo)志物具有良好的診斷和預(yù)測效能。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及用于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡的蛋白標(biāo)志物。

背景技術(shù)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以產(chǎn)生大量自身抗體，引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，引起多組織器官損傷甚至死亡的自身免疫性疾病。SLE病情輕重交替，目前沒有可以根治的藥物，患者需要終身用藥。因此，正確的臨床診斷從而及早發(fā)現(xiàn)，并進行規(guī)范化治療是緩解病情、控制疾病的重要手段。

然而，SLE常累及全身多個組織器官，導(dǎo)致患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，臨床診斷困難。最新的臨床SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)(2019EULAR/ACR SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn))和SLE活動度評分標(biāo)準(zhǔn)(SLEDAI-2K)需要經(jīng)過多項檢查才能進行分類診斷和疾病活動度評分，包括實驗室檢查(如免疫學(xué)檢查等)、影像學(xué)檢查以及特殊檢查(如腎穿刺活檢)等。上述標(biāo)準(zhǔn)在實際應(yīng)用中對臨床經(jīng)驗要求高，耗時較長，且侵入性檢查會給病人帶來不適。

近年來，對SLE的基礎(chǔ)研究有了較大的突破，發(fā)現(xiàn)了一些新的潛在的生物標(biāo)志物。然而，這些對SLE生物標(biāo)志物的研究大多基于SLE病理生理機制相關(guān)的通路，該類方法通常因?qū)ι飿?biāo)志物及其相關(guān)途徑的篩選有限而存在偏倚，進而導(dǎo)致在診斷效能等方面有所不足。隨著技術(shù)的不斷革新，包括蛋白微陣列平臺和質(zhì)譜在內(nèi)的技術(shù)方法被選做篩選生物標(biāo)志物的無偏倚的方法。因此，有必要結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物標(biāo)志物進行無偏倚篩選，發(fā)現(xiàn)具有更高診斷效能的生物標(biāo)志物。

發(fā)明內(nèi)容

本申請旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本申請?zhí)岢鲆环N具有更高診斷效能的SLE診斷的生物標(biāo)志物。

本申請的第一方面，提供定量檢測樣本中標(biāo)志物的試劑在SLE的疾病診斷和疾病活動性監(jiān)測的產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述標(biāo)志物選自以下組合a～b中的至少一種：

組合a，包括OAS3、IFIT3、MX1、STAT1、STAT2和TOMM40；

組合b，包括PHACTR2、GOT2、SELL、CMC4、MAP2K1、CMPK2、ECPAS、SRA1和STAT2。

根據(jù)本申請實施例的應(yīng)用，至少具有如下有益效果：

申請人通過4D非標(biāo)定量(4D-LFQ)蛋白質(zhì)組學(xué)分析SLE患者與健康人之間以及SLE患者與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者之間在外周血單個核細(xì)胞中蛋白譜的表達差異，從中發(fā)現(xiàn)兩組間具有顯著差異表達的蛋白，進一步通過機器學(xué)習(xí)篩選出疾病診斷標(biāo)志物，并行酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)驗證發(fā)現(xiàn)組合a有良好的診斷效能。

同時，申請人通過4D-LFQ蛋白質(zhì)組學(xué)分析SLE活動期患者與SLE非活動期患者之間在外周血單個核細(xì)胞中蛋白譜的表達差異，從中發(fā)現(xiàn)兩組間具有顯著差異表達的蛋白，進一步通過機器學(xué)習(xí)篩選出疾病活動性監(jiān)測標(biāo)志物，并行ELISA驗證發(fā)現(xiàn)組合b有良好的預(yù)測效能。

其中，OAS3(2'-5'-Oligoadenylate Synthetase 3)是2'-5'-寡聚腺苷酸合成酶3，是2'-5'-寡聚腺苷酸合成酶家族中的一種酶。該酶由干擾素誘導(dǎo)并催化腺苷的2'-5'寡聚體以結(jié)合和激活RNase L。該酶家族在抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和抗病毒感染方面發(fā)揮重要作用。