[發明專利]一種含有膽堿酯酶重活化劑的腦靶向脂質體及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202210013008.6
• 申請日: 2022-01-06
• 公開（公告）號: CN114259573B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 申遼;蔡啟梅;王永安;全東琴;馮數橙;王濤
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/64;A61K47/54;A61K31/4425;A61P39/02
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 劉娜

本發明涉及一種含有膽堿酯酶重活化劑的腦靶向脂質體及其制備方法和用途，具體涉及膽堿酯酶重活化劑脂質體制劑，該膽堿酯酶重活化劑脂質體制劑是具有長循環功能的植物凝集素/核酸適配體雙靶向脂質體，可實現中樞靶向遞送膽堿酯酶重活化劑，可用于有機磷中毒時的急救，尤其能夠緩解中樞中毒癥狀。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種含有膽堿酯酶重活化劑的腦靶向脂質體及其制備方法和用途。

背景技術

目前，膽堿酯酶重活化劑是針對有機磷中毒的特效解毒藥，主要用于中、重度有機磷中毒的解救，能夠從根本上恢復乙酰膽堿酯酶的活性，從而維持膽堿能神經系統功能的正常。但是，膽堿酯酶重活化劑多屬于季銨鹽，親水性強，難以透過血腦屏障，無法逆轉中樞中乙酰膽堿酯酶的活性，因而對抗致命的中樞中毒癥狀效果很差。

因此，使膽堿酯酶重活化劑穿透血腦屏障進入中樞，是解救中樞性有機磷中毒的核心問題。

發明內容

本發明是為了解決膽堿酯酶重活化劑難以穿透血腦屏障進入中樞的問題。本發明的膽堿酯酶重活化劑脂質體制劑是具有長循環功能的植物凝集素/核酸適配體雙靶向脂質體，可實現中樞靶向遞送膽堿酯酶重活化劑，可用于有機磷中毒時的急救，尤其能夠緩解中樞中毒癥狀。

為此，在本發明的第一方面，本發明提供了一種膽堿酯酶重活化劑脂質體制劑，其包含：

脂質體；

膽堿酯酶重活化劑，所述膽堿酯酶重活化劑包載于所述脂質體內部；

植物凝集素；

核酸適配體；

其中，所述植物凝集素和所述核酸適配體以共價鍵結合在所述脂質體表面。

在一些實施方案中，所述植物凝集素選自蓖麻毒素B鏈、相思子毒素B鏈或其組合。

在一些實施方案中，所述植物凝集素為蓖麻毒素B鏈。

在一些實施方案中，所述核酸適配體為TfRA15T(5’-Cholesterol-TTT?TTT?TTTTTT?TTT?GC?GTG?GTAC?CAC?GC-3’-dT)。

在一些實施方案中，所述脂質體的膜材選自蛋黃卵磷脂E80、DOPS、DSPE-mPEG2000、膽固醇或其任意組合。

在一些實施方案中，所述脂質體的膜材為蛋黃卵磷脂E80、DOPS、DSPE-mPEG2000和膽固醇的混合物。

在一些實施方案中，所述膽固醇的重量份為15-25(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25，優選20)，所述DOPS的重量份為5-15(如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15，優選10)，所述DSPE-mPEG2000的重量份為2-6(如2、3、4、5或6，優選4)，所述蛋黃卵磷脂E80的重量份為58-66(如58、59、60、61、62、63、64、65或66，優選60)。

在一些實施方案中，所述核酸適配體與所述植物凝集素的摩爾比為1:(0.125-1)，例如1:0.125、1:0.25、1:0.5、1:0.75或1:1。

在一些實施方案中，所述核酸適配體與所述脂質體的膜材的質量比為(0.4-0.5):9.4，例如0.4:9.4、0.41:9.4、0.42:9.4、0.43:9.4、0.44:9.4、0.45:9.4、0.46:9.4、0.47:9.4、0.48:9.4、0.49:9.4或0.5:9.4，優選為0.42:9.4。

在一些實施方案中，所述膽堿酯酶重活化劑選自雙復磷、氯解磷定、酰胺磷定HI-6、TMB-4、MMB-4或其任意組合。