[發明專利]一種用于治療阿爾茲海默癥的微針貼片及其制備方法

在審

• 申請號: 202210006113.7
• 申請日: 2022-01-05
• 公開（公告）號: CN114191376A
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 錢程根;李黃娟;李承霖;劉冬冬;康玉珍
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/05;A61K47/32;A61K31/34;A61K47/34;A61K31/465;A61M37/00;A61P25/28
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了一種用于治療阿爾茲海默癥的微針貼片及其制備方法，屬于生物醫藥技術領域。所述微針貼片由微針陣列和背襯層組成，其中：所述微針陣列由活性藥物和基質制成，活性藥物由極化藥物與抗炎藥物組成；所述極化藥物選自尼古丁、二氫硫辛酸、強啡肽、紅景天苷或氧化鈰納米粒；所述抗炎藥物選自白藜蘆醇、MCC950、CY?09、原花青素B2、紫菀酮或麝香酮。本發明將兩種藥物聯合使用制成微針貼片，具有協同增效的效果；同時制備的微針貼片具備良好的外觀、硬度及穿刺能力，釋放出治療水平的藥物。該方法同時遞送不同性質的藥物簡單方便，順應性高，臨床用于治療阿爾茲海默癥具有十分優良的前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種用于治療阿爾茲海默癥的微針貼片及其制備方法。

背景技術

阿爾茲海默癥（Alzheimer‘s disease, AD）是一種起病隱匿、進行性發展的中樞神經系統疾病，屬于癡呆癥形式的一種。癡呆癥多發于65歲以上人群，預計到2050年，全球患癡呆癥的人數將增加至1.52億。AD的發病機制非常復雜，目前針對AD的機制假說主要分為以下四個方面：（1）基于Aβ淀粉樣斑塊的假說。Aβ肽是正常組織中的淀粉樣前體蛋白（APP）經過β分泌酶和γ分泌酶水解得到，Aβ分子能夠自發聚合，從而在細胞外自發組成寡聚體、纖維體以及斑塊。淀粉樣蛋白級聯假說表明，毒性形式的Aβ能夠作用于腦內細胞，通過誘導細胞凋亡，釋放炎癥因子IL-1β、TNF-α和IFN-γ等物質進一步促進鄰近細胞的炎性化。此外還能進一步促進tau蛋白的磷酸化，造成神經元纖維纏結（NFT）。（2）基于tau蛋白磷酸化假說。tau在大腦中促進微管的組裝、維持神經元的結構穩定，是一種含量最高的微管蛋白。但在AD病理狀態下，tau蛋白發生化學變化，導致脫離細胞骨架并相互粘附，造成NFT。（3）基于神經元突觸功能失調和神經元保護假說。目前FDA批準用于治療AD的藥物主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。而這些藥物只能在一定程度上緩解AD的癥狀，改善記憶，無法徹底治愈AD，也無法預防AD。甚至經典的藥物鹽酸美金剛，在患者服用期間會出現如幻覺、頭暈頭痛等較為嚴重的不良反應。隨著進一步的研究，對AD的認識逐漸加深，2021年新批準的Aβ單抗藥Aducanumab上市也頗有爭議，仍然需要后續的臨床數據來支撐。因此對于AD的有效治療研究十分重要。（4）基于長期慢性炎癥反應造成腦損傷的免疫炎性假說。早期研究指出炎癥引發的炎癥反應導致突觸的缺失，而突觸是形成記憶的關鍵，這似乎會增加患AD的風險。同時Ji-Yeun Hur等人首次直接證明了炎癥因子通過干擾素誘導的跨膜蛋白3（interferon-induced transmembrane protein 3，IFITM3蛋白），一種γ分泌酶調節蛋白，與神經元和星形膠質細胞的γ分泌酶結合，并上調其活性，促進了β淀粉樣蛋白的產生。臨床試驗的結果進一步表明一些老年人大腦中存在淀粉樣斑塊，但認知正常，經檢測該人群血液中炎癥因子水平也高于AD患者。綜上所述，AD的發病機制十分復雜，似乎和炎癥具有更明顯的相關性。與種種因素息息相關的則是腦內的一群免疫細胞小膠質細胞，和炎癥尤其相關。正常生理狀態下小膠質細胞通過與神經元交流維持其穩態；但是在病理狀態下，一些錯誤蛋白的出現，促使小膠質細胞激活，并處于炎性的M1狀態，使腦內處于炎性環境，造成微環境的失調，進而導致神經元營養不足并發生損傷，同時毒性蛋白的刺激甚至加重了神經元的死亡。因此對神經炎癥的緩解以及抑制小膠質細胞的過度激活將其逆轉為M2型十分重要，在一定程度上將可能更好地利于AD的治療。

考慮到AD病人的特殊性，因其記憶出現障礙，利用微針的形式給藥簡單方便，順應性較好。與傳統的經皮給藥系統相比，微針能穿透角質層和表皮層到達真皮層，有效促進了機體對藥物的吸收，達到藥物的治療水平。此外采取模具依賴型的制備方法，所需的設備簡單，制備得到的微針則更依賴于所用材料的特性和制備的過程。因此本發明設計通過篩選微針的材料和制備方法制備得到外觀整齊，穩定并具有較好穿刺性能的微針，用于治療AD。以一種新型的療法有效地調控了腦內小膠質細胞，抑制了神經炎癥并使神經元細胞得到保護。

發明內容