[發明專利]一種香葉木素的用途及其動物模型的建立方法

在審

• 申請號: 202210001319.0
• 申請日: 2022-01-04
• 公開（公告）號: CN114306300A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 沈南;江曉躍;曲波;吳玲玲
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P37/02;A61K36/752
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 鄭立

本發明公開了一種香葉木素的用途及其動物模型的建立方法，涉及香葉木素的新用途，尤其涉及香葉木素用于治療系統性紅斑狼瘡的應用。香葉木素是一種天然黃酮類化合物，由于其天然的理化性質，相比于生物制劑，穩定性會更強，潛在副作用也會更低，安全濃度范圍大，對于干擾素誘導基因作用明顯，在狼瘡病人外周血中，香葉木素的加入使病人的干擾素積分顯著降低，是一個具有良好成藥潛力的一個小分子抑制劑，有望能緩解臨床上“IFN signature”明顯升高的一類狼瘡病人。

技術領域

本發明涉及香葉木素的新用途，尤其涉及香葉木素用于治療系統性紅斑狼瘡的應用。

背景技術

系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一種由自身免疫調節紊亂而導致的疾病，常常累積全身各個組織器官。I型干擾素通路(The type I IFNsignature，I IFN)過度活化是狼瘡發病中的一個重要發病機制，狼瘡病人體內高水平的干擾素(Interferon，IFN)與腎炎、粘膜皮膚表現以及自身抗體的水平相關。目前，臨床上關于系統性紅斑狼瘡的治療主要為激素和免疫抑制劑，近年來，一些生物制劑開始嶄露頭角，相較于激素和免疫抑制劑，生物制劑能特異性靶向疾病發生的通路，副作用相對于傳統藥物較小，長期預后也較好，是臨床研究的熱點，給系統性紅斑狼瘡的治療帶來了新的思路和方法。

近30年來，美國食品及藥品管理局(FDA)批準了兩個可用于狼瘡的臨床治療的生物制劑——貝利木單抗(Belimumab)與阿尼魯單抗(Anifroluma)。2019年7月，Belimumab被我國國家藥品監督管理局批準用于正在接受標準治療的活動性、自身抗體陽性的SLE成人患者，暫時還不建議用于兒童。臨床試驗結果表明，Belimumab在治療成人SLE患者中出現了一些不良事件，包括：關節炎、頭痛、輸注或注射部位發生反應/超敏反應、感染、神經精神癥狀和惡性腫瘤等。2021年8月，阿斯利康(AstraZenca)宣布阿尼魯單抗(Anifrolumab)可以用于正在接受標準療法的中度至重度系統性紅斑狼瘡成人患者的治療，并被FDA批準上市。Anifrolumab是一種“first-in-class”的全人源單克隆抗體，可與I IFN受體的亞基1結合，阻斷I IFN的活性。I IFN如IFN-α、IFN-β和IFN-κ是參與調節SLE炎癥通路的細胞因子。Anifrolumab的成功說明靶向I IFN干擾素通路在干擾素異常活化的相關自身免疫疾病中是行之有效的策略。然而，受限于抗體藥物高昂的生產和制作成本，在我國廣大的I IFN活化相關自身免疫疾病患者中應用該抗體藥物仍然有很長的時間和藥物經濟學成本需要考慮。

香葉木素(Diosmetin)是一種天然黃酮，可提取自柑橘類水果。有研究表明，香葉木素在藥理上具有潛在的抗癌、抗炎、抗菌等活性。并且，香葉木素是純天然的相對安全的化合物。目前未見香葉木素在治療系統性紅斑狼瘡的報道。

發明內容

有鑒于現有技術的上述不足，為了解決SLE藥物治療的難題，本發明提供了一種香葉木素的用途，可以負向調控疾病相關I IFN，是具有良好成藥潛力的一個小分子抑制劑。

本發明的第一方面是提供一種香葉木素在制備用于治療自身免疫疾病的藥物中的應用。

優選的，所述自身免疫性疾病是指系統性紅斑狼瘡。

進一步，優選的，所述系統性紅斑狼瘡是指臨床上IFN信號通路活化的一類狼瘡。

優選的，所述香葉木素抑制I IFN通路的活化。

優選的，所述香葉木素降低JAK/STAT的磷酸化程度。

本發明的第二方面是提供一種小分子抑制劑藥物，包括香葉木素的化合物或者混合物。

所述小分子抑制劑藥物用于治療臨床上IFN信號通路活化的系統性紅斑狼瘡。

優選的，所述混合物包括香葉木素和輔料。