[發明專利]A環并異噁唑環常春藤皂苷元C-23位含氮雜環衍生物的應用

有效

• 申請號: 202210000040.0
• 申請日: 2022-01-01
• 公開（公告）號: CN114191439B
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 王洪波;畢毅;汪英杰;黃文濤;王林旭;徐斯;胡月淼;喬惠;劉煜鵬;尚子玄
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了A環并異噁唑環常春藤皂苷元C?23位含氮雜環衍生物的應用。本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及結構新穎的A環并異噁唑環常春藤皂苷元含氮雜環衍生物，結構如通式Ι所示。本發明通式I?A環并異噁唑環常春藤皂苷元C?23位含氮雜環衍生物及其醫學上可接受的鹽用途，用于制備腫瘤耐藥逆轉劑和/或可藥用載體用于治療哺乳動物，優選治療人類疾病或病癥。

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及結構新穎的A環并異噁唑環常春藤皂苷元含氮雜環衍生物在制備腫瘤耐藥逆轉劑中的應用。

技術背景

惡性腫瘤嚴重危害人類健康，根據國際癌癥研究機構(IARC)最新癌癥數據顯示：2020年，全球新發癌癥病例1929萬人，死亡病例達995.8萬人。多藥耐藥性(MultidrugResistance,MDR)的出現，導致90％以上腫瘤患者化療失敗，化療藥物的療效明顯降低。因此，新型腫瘤耐藥逆轉劑的研發成為藥物化學領域關注的重點內容。據報道，多種結構類型的天然產物及其衍生物已被證實具有腫瘤耐藥逆轉活性，天然產物成為腫瘤MDR逆轉劑的重要來源之一。

常春藤皂苷元(Hederagenin，H)源自五加科常春藤屬植物中華常春藤，是齊墩果烷型五環三萜類化合物。本課題組前期研究發現H衍生物H6具有一定的體內外腫瘤MDR逆轉活性，作用機制已初步闡明(參見Yang?YT,Guan?DK,Lei?L,et?al.H6,a?novelhederagenin?derivative,reverses?multidrug?resistance?in?vitro?and?in?vivo[J].ToxicologyApplied?Pharmacology,2018,341:98-105)。因此，對H進行化學修飾，豐富結構類型，對開發新型常春藤皂苷元結構的腫瘤MDR逆轉劑是今后工作的重點。

發明內容

本發明的目的在于提供A環并異噁唑環常春藤皂苷元C-23位含氮雜環衍生物用于制備腫瘤耐藥逆轉劑應用。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式I所示A環并異噁唑環常春藤皂苷元C-23位含氮雜環衍生物用于制備腫瘤耐藥逆轉劑應用，

其中，通式I：X代表1-3個碳的非取代直鏈或支鏈烷基；

R₁代表N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、嗎啉、四氫吡咯。

本發明提供的A環并異噁唑環常春藤皂苷元含氮雜環衍生物的制備路線：

通式Ⅰ的A環并異噁唑環常春藤皂苷元C-23位含氮雜環衍生物按如下方法合成制備：

a.以常春藤皂苷元為原料，在無機堿存在下，溴化芐保護羧基；

b.叔丁基二甲基氯硅烷保護C-23位羥基；

c.經TBS保護的中間產物用氯鉻酸吡啶氧化C-3位羥基；

d.在甲醇鈉催化下，與甲酸乙酯反應；

e.在無水乙醇回流條件下，與鹽酸羥胺反應；

f.在DMAP和EDCI催化下，與丁二酸酐反應；

g.在HATU和DIEA催化下，與N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、嗎啉、四氫吡咯反應得到粗產物；

h.使用柱層析法對粗產物進行提純，得到目標化合物。

優選，本發明的部分化合物為：

4-(23-氧基齊墩果-12-烯-28-酸芐酯并[2,3-d]異噁唑)-4-氧代-丁酰-(4-甲基)哌嗪胺；