[發明專利]抗FCRN抗體制劑

在審

• 申請號: 202180046719.7
• 申請日: 2021-06-25
• 公開（公告）號: CN115776879A
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 安惠敬;金英珠;鄭美真
• 申請（專利權）人: 韓兀生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王夢飛;水文鈺

本發明的一個方面，提供了pH為4.0至8.0的水溶性藥物制劑，所述藥物制劑包含(a)HL 161BKN抗體或其片段，(b)一種或多種選自甘露醇、山梨醇、精氨酸、組氨酸、甘氨酸及其鹽的添加劑，(c)選自檸檬酸鹽或組氨酸的緩沖體系，和(d)聚山梨醇酯。存在于制劑中的HL161BKN具有改善的穩定性且無毒性，因此具有很高的工業應用潛力。

技術領域

本發明涉及針對抗FcRn抗體HL161BKN優化的制劑。

背景技術

長期以來，人們從遺傳、環境和免疫學的角度研究了自身免疫性疾病的病因，但確切的病因仍不清楚。近年來的許多研究表明，許多自身免疫性疾病是由IgG型自身抗體引起的。事實上，在診斷和治療自身免疫性疾病的研究中，已廣泛研究了疾病特異性自身抗體的存在與否與根據其減少的治療效果之間的關系。

作為這種自身免疫性疾病的治療劑，一線藥劑為全身性高劑量類固醇注射劑，當癥狀嚴重或難以用類固醇控制時，用高劑量IVIG(靜脈注射免疫球蛋白)給藥或血漿置換。當重復使用高劑量類固醇時，可能會產生微弱的效果或產生嚴重的副作用。就IVIG和血漿置換來說，治療成本高且存在各種副作用和感染風險，因此迫切需要在該治療領域開發治療劑。

另一方面，最近正在研究使用FcRn抗體的自身免疫性疾病的治療劑(韓國專利公開號10-2014-0147606)。它是一種新策略藥物，通過抗體阻斷參與IgG循環的FcRn(新生兒Fc受體)，增加IgG在體內的分解代謝，從而降低自身抗體水平來治療疾病。這種抗FcRn抗體有望成為一種能夠解決現有治療劑的問題的產品。

然而，為了將這種抗體應用于嚴重的自身免疫性疾病，如尋常天皰瘡、視神經脊髓炎和重癥肌無力，這些疾病是由體內針對自身抗原的自身抗體的產生引起的，因此需要針對這種抗體優化的制劑和針對給藥方法優化的制劑。

發明內容

技術問題

為了開發針對用于治療嚴重自身免疫性疾病的抗FcRn抗體優化的制劑，作為研究的結果，本發明人開發了針對作為抗FcRn抗體的HL161BKN優化的緩沖液和制劑。

技術方案

為了實現上述目的，在本發明的一個方面，提供了一種藥物制劑，其包含(a)抗FcRn抗體或其片段，(b)至少一種選自甘露醇、山梨醇、精氨酸、組氨酸、甘氨酸及其鹽的添加劑，(c)選自檸檬酸鹽或組氨酸的緩沖體系，和(d)表面活性劑。

技術效果

本發明的具有pH4.0～8.0的的藥物制劑，其包含(a)抗FcRn抗體或其片段，(b)至少一種選自甘露醇、山梨醇、精氨酸、組氨酸、甘氨酸及其鹽的添加劑，(c)選自檸檬酸鹽或組氨酸的緩沖體系，和(d)表面活性劑，是針對HL161BKN優化的藥物組合物，并且證實了制劑中HL161BKN的穩定性得到改善。

附圖說明

圖1顯示了通過使用DSC(差示掃描量熱法)分析HL161BKN的熱穩定性獲得的結果。

圖2顯示了通過確認HL161BKN在pH 5.0、6.0、7.0和8.0的檸檬酸鈉-磷酸鹽緩沖液條件下的4周加速穩定性獲得的結果。

圖3是研究HL161BKN制劑的流程示意圖。

圖4顯示了通過確認作為賦形劑試驗結果的根據各種賦形劑產生的HL161BKN(210mg/mL)的聚集體和片段的變化量獲得的結果。

圖5顯示了通過使用CEX-HPLC分析根據每種賦形劑條件的HL161BKN(210mg/mL)的電荷變體模式獲得的結果。

圖6顯示了根據賦形劑的組合，HL161BKN的聚集體變化量的方差分析(ANOVA)結果。