[發明專利]用于選擇性去除目標分子的基于微粒的酶系統

在審

• 申請號: 202180007480.2
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN114845728A
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: F·莫澤;D·本杰明
• 申請（專利權）人: 合成生命股份有限公司
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;C12N9/00;A61K9/127
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所 11410
• 代理人: 楊黎峰;劉烽

本公開提供了微粒組合物及其用于從環境、例如受試者的血液中去除有毒或不希望的分子的用途。所述微粒可以是脂質體。在一個實施方案中，所述脂質體的水相含有(i)由NADH生成NAD⁺的系統，和(ii)一種或多種酶，所述酶參與從所述環境中去除所述有毒或不希望的分子的一個或多個NAD⁺依賴性反應。在一個實施方案中，所述脂質體含有NADH氧化酶、醇脫氫酶(ADH)和乙醛脫氫酶(ALDH)，以從受試者的血液中去除乙醇。

相關申請的交叉引用

本申請要求2020年4月21日提交的美國專利申請號16/854,653的權益，所述專利申請根據35 U.S.C.§119(e)要求2020年1月9日提交的美國臨時專利申請號62/958,935的權益，所述專利申請均通過引用以其整體并入本文。

背景技術

當給定化合物的濃度升高超過體內的閾值水平時，其產生毒性。對于大多數化合物，此水平相當高并且可以通過身體的穩態機制輕松糾正，諸如通過肝臟中的化學分解代謝或通過腎臟的物理過濾來消除。如果身體缺乏分解化合物的代謝或物理機制，它就無法被消除并最終達到有毒的濃度，從而導致疾病或死亡。對于攝入過量化合物的患者(例如，在意外中毒、吸毒、酗酒或過量服藥的情況下)或對于缺乏關鍵分解代謝酶或組織的患者，醫生通常無法挽救他們。雖然施用吸收劑(例如，木炭)或催吐劑可以減慢化合物的吸收，但很少有選擇可以加快從血液中的消除。雖然透析是針對一些中毒適應癥(例如，水楊酸、鋰、異丙醇、含鎂瀉藥或乙二醇)的一種選擇，但對許多其他化合物無效。透析的實施也很慢，并且存在敗血癥、低血壓、肌肉痙攣和瘙癢的風險。在許多情況下，需要一種從血液中選擇性消除特定分子而不對患者的生理造成進一步負擔的方法。

酒精中毒每年導致大約2200名美國人死亡。2014年急診科因酒精相關的急性就診人數超過240萬，許多患者在強化監督下平均停留6小時，每年導致超過150億美元的醫療護理費用。死于酒精中毒的患者的中位血液酒精濃度(BAC)為0.36g/dL。對于BAC如此高的患者，活性炭、鹽水或果糖注射液均未顯示在預防死亡方面是有效的。美他多辛(Metadoxine)最初顯示出增加乙醇自然消除率的前景，但尚未被US FDA批準用于乙醇中毒適應癥。

一旦被消耗，乙醇在進入小腸之后就被快速吸收。大部分(95％)乙醇在肝臟中通過人醇脫氫酶(ADH)和乙醛脫氫酶(ALDH)代謝。ADH將乙醇氧化成乙醛，并且使用輔助因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)作為電子受體。ALDH進而將乙醛氧化成乙酸鹽，并且還使用NAD⁺作為電子受體。由于NAD⁺作為輔助因子在這兩種反應中的重要性，ADH和ALDH主要存在于肝細胞的富含NAD⁺的細胞質和線粒體內腔中。胃組織和腸道微生物群對乙醇消除的貢獻較小(5％)。對于具有高活性ADH或相對無活性ALDH基因變體的患者，乙醛中間體的積累可能導致“酒精潮紅”，其特征是皮膚變紅、心悸、心動過速、惡心和顯著更高的食道癌發病率。酒精潮紅的遺傳狀況在東亞人群中是非常常見的(30％-50％)。

由于缺乏急診醫師可以管理和/或消除有毒物質(諸如酒精)的工具，因此迫切需要通過新型療法解決因物質或酒精中毒而死亡的人數不斷增加的問題。

發明內容