[發(fā)明專利]1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物及制備方法和應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202111680523.1 | 申請日： | 2021-12-31 |
| 公開（公告）號： | CN114524817A | 公開（公告）日： | 2022-05-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊小生;楊禮壽;陳發(fā)菊;王恩花;李齊激;楊娟;王瑜;曹家輔;廖秀;李立郎;李良群;王麗 | 申請（專利權(quán)）人： | 貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室（貴州醫(yī)科大學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室） |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04;A61P25/24;A61P25/00;A61K31/407 |
| 代理公司： | 北京聯(lián)創(chuàng)佳為專利事務(wù)所(普通合伙) 11362 | 代理人： | 郭防;李穎 |
| 地址： | 550014 貴州省貴陽市貴陽國家高*** | 國省代碼： | 貴州;52 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 苯基 吡咯 里西啶 衍生物 制備 方法 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明提供一種1?苯基?苯并吡咯里西啶?3?酮衍生物，所述1?苯基?苯并吡咯里西啶?3?酮衍生物結(jié)構(gòu)式如通式I所示，其中R1、R2選自氫、甲氧基、氟、羥基、芐氧基，R1與R2相同或不同；R1位于苯環(huán)鄰、間、對位中任意一個或兩個，R2位于7或8位；包括形成的各種立體異構(gòu)體；還公開了其制備方法和在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。經(jīng)對NMDA誘導(dǎo)PC12細胞損傷保護活性、對Ca2+內(nèi)流的影響和小鼠體內(nèi)抗抑郁活性篩選研究表明，本發(fā)明化合物可用于神經(jīng)退行性疾病、尤其是抑郁癥藥物的制備。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化合物及其合成與應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)
抑郁癥是一類心境障礙的精神疾病，由外在環(huán)境和心理素質(zhì)導(dǎo)致的持久性的情緒低落。目前，臨床應(yīng)用中已有多種藥物可供抗抑郁癥使用，如阿米替平、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等，這些藥物雖然都能夠在不同程度上用于治療或緩解各種抑郁癥病人的痛苦，但其存在不同程度的副作用，從而限制了它們的長期使用。從新結(jié)構(gòu)、新機制出發(fā)尋找療效好、副作用低的新型抗抑郁化合物迫在眉睫。已有研究結(jié)果表明增強神經(jīng)可塑性是抗抑郁藥物發(fā)揮作用的重要治療途徑。通過調(diào)控谷氨酸NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體，可激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II(CaMKII)通路和AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸)受體，增強神經(jīng)突觸可塑性和環(huán)磷腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，可產(chǎn)生快速抗抑郁的效果。作用于谷氨酸NMDA受體上的谷氨酸結(jié)合位點、甘氨酸結(jié)合位點以及離子通道位點而對NMDA受體具有拮抗作用的化合物具有快速抗抑郁作用。由此可見，通過調(diào)控NMDA受體，激活A(yù)MPA受體，增強神經(jīng)可塑性，是快速長效抗抑郁作用途徑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物及制備方法，以及在制備治療神經(jīng)退行性疾病、尤其是抑郁癥的藥物中的應(yīng)用，有望提供一種新的抗抑郁藥物。
為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物，其結(jié)構(gòu)式如通式I所示：
其中R1、R2選自氫、甲氧基、氟、羥基、芐氧基，R1與R2相同或不同；R1位于苯環(huán)鄰、間、對位中任意一個或兩個，R2位于7或8位；包括形成的各種立體異構(gòu)體。
前述1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物，所述通式I中，R1選自氫、甲氧基、芐氧基、羥基，R2選自氫、氟、芐氧基，R1位于苯環(huán)鄰、間、對位中任意一個或兩個，R2位于7或8位。
前述1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物優(yōu)選為下述11a-11e、11g-11o、11s-11t、12a-12b、12d-12f和12h：
前述1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物進一步優(yōu)選為11a、11b、11d、11e、11g、11i、11l、11m、12d、12f。
以上所述1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物的制備方法，步驟如下：通式II所示化合物用DMF溶解，加入磷酸鉀、碘化亞銅、環(huán)己二胺120℃下攪拌反應(yīng)7h，得到1-苯基-苯并吡咯里西啶-3-酮衍生物I；反應(yīng)路線如下：
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