[發(fā)明專利]一種通過鈀催化不對稱環(huán)加成反應制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法

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• 申請日: 2021-12-30
• 公開（公告）號: CN114426511A
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設計）人: 劉繼田;高燦;張婷
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20;C07F9/6571;B01J31/22
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權代理有限公司 37219
• 代理人: 王素平

1.一種通過鈀催化不對稱環(huán)加成反應制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，包括步驟如下：

于溶劑中，在鈀催化體系和有機尿素叔胺催化劑協(xié)同催化下，γ-亞甲基-δ-戊內酯化合物Ⅰ和吲哚硝基烯烴化合物Ⅱ經(jīng)環(huán)加成反應，得到手性螺[2.4]庚烷類化合物Ⅲ；所述鈀催化體系由鈀催化劑和手性配體組成，所述手性配體具有式Ⅳ所示結構；所述有機尿素叔胺催化劑具有式Ⅴ所示結構；

其中，式Ⅰ化合物結構式中，R¹選自C1-C3烷基或芐基；Ar為苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基為三氟甲基、鹵素或甲酸甲酯基；

式Ⅱ化合物結構式中，R²為氫、氰基、鹵素或C1-C3烷基；

式Ⅲ化合物結構式中，取代基R¹、Ar與式Ⅰ化合物結構式中相同；取代基R²以及取代位置與式Ⅱ化合物結構式中相同。

2.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，式Ⅰ化合物結構式中，所述R¹為甲基、乙基或芐基；所述Ar為苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲酸甲酯基苯基或3-甲酸甲酯基苯基。

3.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，所述溶劑為四氫呋喃、苯甲醚或N,N-二甲基甲酰胺；所述溶劑的體積與吲哚硝基烯烴化合物Ⅱ的摩爾數(shù)之比為1mL:0.05～0.5mmol；所述溶劑為無水無氧溶劑。

4.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，所述鈀催化劑為Pd₂(dba)₃·CHCl₃或Pd(PPh₃)₄；所述鈀催化劑中的鈀與吲哚硝基烯烴化合物Ⅱ的摩爾比為0.1～0.11:1；所述鈀催化劑中的鈀與手性配體的摩爾比為1:2～2.2。

5.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，所述有機尿素叔胺催化劑與鈀催化劑中的鈀的摩爾比為1:1。

6.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，所述γ-亞甲基-δ-戊內酯化合物Ⅰ和吲哚硝基烯烴化合物Ⅱ的摩爾比為1～1.2:1。

7.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，反應體系中還加入分子篩；所述分子篩的質量與吲哚硝基烯烴化合物Ⅱ的摩爾數(shù)之比為2～5g:1mmol。

8.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，所述環(huán)加成反應在保護性氣體氣氛下進行，所述的保護性氣體為氮氣或氬氣。

9.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，所述環(huán)加成反應的溫度為-30℃～0℃，優(yōu)選為-10℃～0℃；所述環(huán)加成反應的時間為1～14h。

10.根據(jù)權利要求1所述的制備手性螺[2.4]庚烷類化合物的方法，其特征在于，γ-亞甲基-δ-戊內酯Ⅰ和吲哚硝基烯烴化合物發(fā)生環(huán)加成反應后所得反應液的后處理步驟如下：將反應液除去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離得到手性螺[2.4]庚烷類化合物Ⅲ，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑，混合溶劑中乙酸乙酯和石油醚的體積比為0.01～0.5:1。