[發(fā)明專利]辛伐他汀在制備預(yù)防或治療肝癌的藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111643323.9
• 申請(qǐng)日: 2021-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN114177168A
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周黎琴;樓大勇;胡斐;趙金凱;張宏宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諸暨市人民醫(yī)院;溫州醫(yī)科大學(xué)慈溪生物醫(yī)藥研究院
• 主分類號(hào): A61K31/366
• 分類號(hào): A61K31/366;A61K45/06;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京中和立達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11756
• 代理人: 張可

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及辛伐他汀在制備預(yù)防或治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，辛伐他汀能夠抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖、遷移和侵襲，以及促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。此外，所述藥物還包含第二活性成分，所述第二活性成分是免疫檢查點(diǎn)抑制劑。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，包含第二活性成分的所述藥物顯著抑制人肝癌Hep3B裸鼠移植瘤生長，效果顯著優(yōu)于同等劑量辛伐他汀和免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)用藥，這表明藥物聯(lián)用后，具有顯著的協(xié)同增效作用，臨床應(yīng)用前景良好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及辛伐他汀在制備預(yù)防或治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及辛伐他汀與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合在制備預(yù)防或治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在全世界惡性腫瘤發(fā)病率中居第六位，每年新發(fā)的肝癌病例和死亡病例有一半以上在中國。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第四位，病死率居惡性腫瘤第二位。目前，肝癌傳統(tǒng)治療主要依賴于手術(shù)切除，以及肝移植、熱射頻、肝動(dòng)脈栓塞化療等。然而絕大多數(shù)HCC患者在確診時(shí)已失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，肝供體的嚴(yán)重短缺使肝移植難以實(shí)施。回顧性臨床調(diào)查研究表明，各種輔助治療方法，并沒有體現(xiàn)出可以顯著延長HCC患者的生存期的作用。因此，尋求新的治療肝癌的途徑和藥物刻不容緩，這對(duì)于實(shí)現(xiàn)健康中國意義重大。

肝癌患者對(duì)傳統(tǒng)的化療藥物并不敏感，但是有研究表明，脂質(zhì)代謝異常與肝癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。肝癌細(xì)胞相較于正常肝細(xì)胞而言，脂肪酸和膽固醇合成顯著增加，說明肝癌中存在脂代謝異常。因此認(rèn)為尋找能夠抑制肝癌細(xì)胞異常脂質(zhì)代謝的藥物，有望成為肝癌治療的一個(gè)新策略。

辛伐他汀(simvastatin，SVT)是廣泛使用的降脂藥物，屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，臨床上常用于心血管疾病的防治。大量的回顧性臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了能降血脂外，在調(diào)整其他潛在危險(xiǎn)因素后能使肝癌高危人群(糖尿病及肝硬化等)患病風(fēng)險(xiǎn)降低，明顯降低慢性乙型，丙型肝炎患者進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，降低肝移植患者肝癌復(fù)發(fā)。基于以上文獻(xiàn)支持，本發(fā)明人推測(cè)辛伐他汀除已知的降血脂作用外可能通過一系列機(jī)制降低肝癌發(fā)生，減緩肝癌病情進(jìn)展，降低肝癌死亡率。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor)在癌癥免疫治療上實(shí)現(xiàn)了巨大突破，正在悄然改變傳統(tǒng)癌癥治療方法的整體布局。但是，將癌癥免疫療法用于治療肝癌尚處于起步階段。其主要原因是很多免疫療法針對(duì)肝癌的治療效果不佳，可能與肝癌免疫抑制微環(huán)境阻礙現(xiàn)有免疫治療的效果有關(guān)。另外，在臨床研究和臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，盡管療效強(qiáng)大，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝臟中容易出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至在某些患者中還會(huì)產(chǎn)生耐藥性。通過采用聯(lián)合用藥似乎能夠克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑的上述不足，如克服腫瘤耐藥、產(chǎn)生協(xié)同增效作用和降低毒副作用等。但是，如何從大量藥物中選擇出能夠與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用在治療肝癌方面產(chǎn)生協(xié)同增效作用并降低其毒性的組合，則又成為了藥物研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)家所面臨的新挑戰(zhàn)。

目前尚無將辛伐他汀用于預(yù)防或治療肝癌以及將辛伐他汀與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用在預(yù)防或治療肝癌方面的研究。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決供臨床上使用的能夠有效治療肝癌的藥物不足的問題，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可以將辛伐他汀用于預(yù)防或治療肝癌，另外本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)將辛伐他汀與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用在預(yù)防或治療肝癌方面具有協(xié)同增效作用，上述發(fā)現(xiàn)將為臨床上能夠安全、有效、經(jīng)濟(jì)地治療肝癌提供一種新思路。

具體地，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了辛伐他汀在制備預(yù)防或治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。

作為可選的方式，在上述用途中，所述肝癌是肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。