[發明專利]萘-茚二酮給受體類化合物及其制備方法與其在脂滴免洗熒光探針中的應用

有效

• 申請號: 202111603640.8
• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN114262272B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 牛廣樂;馮璐;朱婷;趙夢瑩
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C225/22
• 分類號: C07C225/22;C07C221/00;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及萘?茚二酮給受體類化合物及其制備方法與其在脂滴免洗熒光探針中的應用。其化學結構如式I所示：其中，R₁、R₂分別獨立為氫、低級烴基、醚基、取代烷基或?；籖₃、R₄、R₅、R₆分別獨立為氫、甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、三鹵甲基、硝基、苯基或吡啶基。以本發明提供的萘?茚二酮給受體類化合物作為脂滴熒光探針，在高極性溶劑中表現出非常微弱的熒光，但在低極性環境中卻顯著增加了熒光發射，可以以免洗的方式高選擇性和高對比度地點亮脂滴，同時能夠成功實現脂肪肝組織的選擇性區分。與現有油紅O染色比，本發明的熒光探針具有靈敏度高、選擇性好、省時、操作簡單、孵育濃度低等優點。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及萘-茚二酮給受體類化合物及其制備方法與其在脂滴免洗熒光探針中的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

據發明人研究了解，目前，油紅O染色是一種廣泛使用的脂肪肝病診斷方法，通過對脂滴進行組織學染色。但是，這種方法存在化學結構不穩定、選擇性和靈敏度低、步驟復雜耗時等缺點。熒光探針可以用于脂滴成像和動態跟蹤，然而，發明人研究發現，目前大多數脂滴探針不適用于脂肪肝疾病診斷，其原因可能在于對組織的滲透性有限，以及體外和體外樣品之間的染色差異。同時，目前的診斷型探針的一些關鍵成像參數，比如光穩定性和成像對比度等方面，仍有待進一步改進和完善。

發明內容

為了解決現有技術的不足，本發明的目的是提供萘-茚二酮給受體類化合物及其制備方法與其在脂滴熒光探針中的應用，研究表明，該類化合物作為脂滴特異性免洗熒光探針，對生物樣品具有高透過性、高成像對比度及更高的光穩定性。

為了實現上述目的，本發明的技術方案為：

一方面，一種萘-茚二酮給受體類化合物，其化學結構如式I所示：

其中，R₁、R₂分別獨立為氫、低級烴基、醚基、取代烷基或?；籖₃、R₄、R₅、R₆分別獨立為氫、甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、三鹵甲基、硝基、苯基或吡啶基。

另一方面，一種上述萘-茚二酮給受體類化合物的制備方法，包括按照如下反應路線獲得式I所示化合物；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別如上所述。

第三方面，一種組合物，其含有上述的萘-茚二酮給受體類化合物或其藥學上可接受的鹽。

第四方面，一種制劑，包括上述萘-茚二酮給受體類化合物或其藥學上可接受的鹽或組合物和藥學上可接受的載體。

第五方面，一種上述萘-茚二酮給受體類化合物、組合物和/或制劑在脂滴免洗熒光探針中的應用。

本發明提供的萘-茚二酮給受體類化合物具有扭曲分子內電荷轉移(TICT)效應，利用該效應能夠構建溶致變色的脂滴熒光探針，從而能夠用于脂肪細胞中脂滴的免洗染色，由于TICT效應，該探針在極性溶劑中具有可忽略的熒光，而在非極性溶劑中熒光劇烈增強，該探針同時具有優異的光穩定性和生物兼容性。