[發(fā)明專利]一種石蒜堿的新應(yīng)用：增強索拉菲尼治療肝癌的敏感性

在審

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• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN114177178A
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚盈程;李丹陽;陳壓西
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61P1/16;A61P35/00;A61K36/88;C12N5/071;C12N5/09;A61K31/44;A61K125/00
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本發(fā)明公開了一種石蒜堿的新應(yīng)用：增強索拉菲尼治療肝癌的敏感性，提供了一種提高索拉菲尼耐藥肝癌療效的方法。主要機(jī)制是石蒜堿作為SCAP抑制劑發(fā)揮增強索拉菲尼治療敏感性的作用。實驗研究證明，石蒜堿在體內(nèi)外都顯著增強索拉菲尼療效，抑制肝癌的生長。本申請發(fā)現(xiàn)了石蒜堿的一種新的藥物應(yīng)用，為索拉菲尼耐藥的肝癌患者治療提供了潛在的聯(lián)合藥物靶點，開發(fā)了潛在治療新策略。而且石蒜堿在用量較少的情況下發(fā)揮了提高索拉菲尼敏感性的作用，其毒副作用很小，有望進(jìn)一步研究應(yīng)用于臨床。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種石蒜堿的新應(yīng)用：增強索拉菲尼治療肝癌的敏感性。

背景技術(shù)

肝癌(hepatocellular carcinoma HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，是男性癌癥死亡的第二大原因，女性癌癥死亡的第六大原因。肝癌的潛在治療方法，如肝移植、腫瘤切除或消融，僅限于早期腫瘤。索拉菲尼在全球許多國家被用于治療晚期HCC，據(jù)報道，索拉菲尼延長了晚期HCC患者的中位總生存期(OS)2.3-3個月。不幸的是，許多HCC患者往往對索拉菲尼反應(yīng)不良或在治療6個月內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。因此，索拉菲尼作為晚期肝癌的一線首選藥物，在沒有新的靶向藥物代替前，開發(fā)新的治療策略來提高索拉菲尼的療效是非常重要的。

由于HBV疫苗和治療性HCV治療的廣泛采用，病毒相關(guān)的HCC預(yù)計在不久的將來會減少。然而，非酒精性脂肪性肝炎已逐漸成為肝癌的重要驅(qū)動因素。我們發(fā)現(xiàn)伴有高膽固醇血癥的肝癌患者更容易發(fā)生索拉菲尼耐藥。但膽固醇如何影響索拉菲尼治療肝癌的效果機(jī)制尚未闡明。固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白(Sterol regulatory element binding protein,SREBP)通路在腫瘤細(xì)胞生長和脂質(zhì)生成過程中發(fā)揮重要作用。SREBP裂解激活蛋白(SCAP)是一種膽固醇傳感器和SREBP的伴侶，主要功能是維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇的穩(wěn)定水平。最近的研究表明SCAP可能與抗腫瘤治療的敏感性有關(guān)。所以我們猜測SCAP可能是逆轉(zhuǎn)索拉菲尼耐藥的一個重要靶點，嘗試開發(fā)以SCAP抑制劑與索拉菲尼聯(lián)用的治療新策略。

石蒜堿是石蒜科植物的鱗莖，作為一種傳統(tǒng)的藥用植物，在臨床有著悠久的應(yīng)用歷史。我國《本草綱目》記載，石蒜具有解毒、消炎、止痛、化痰、利尿的作用。因其由明顯的催吐作用，可以作為食物中毒時的催吐劑。在非洲南部，石蒜科植物也被用來治療身體腫脹、尿路問題和皮疹發(fā)癢。近年來科學(xué)界也積極探索了石蒜堿具有多種藥理作用，包括抗腫瘤，抗病毒，抗炎，抗瘧疾等。但其具體的分子靶點尚不清楚，值得關(guān)注的是，石蒜堿可以降低脂質(zhì)水平，增強胰島素敏感性，其機(jī)制是通過結(jié)合膽固醇敏感器SCAP(SREBP cleavage-activating protein)，下調(diào)其蛋白水平而不改變其轉(zhuǎn)錄。所以本研究想探究SCAP抑制劑石蒜堿在增強索拉菲尼治療肝癌的敏感性中的應(yīng)用

目前石蒜堿在肝癌索拉菲尼耐藥中的作用在國內(nèi)外尚未見報道，石蒜堿的結(jié)構(gòu)式如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是開發(fā)石蒜堿的新應(yīng)用：增強索拉菲尼治療肝癌的敏感性。

為了解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供了SCAP抑制劑石蒜堿在增強索拉菲尼治療肝癌的敏感性中的應(yīng)用

上述應(yīng)用中，石蒜堿和索拉菲尼在耐藥肝癌細(xì)胞系PLC/PRF/5中的使用濃度是4μmol/L和6μmol/L。

上述應(yīng)用中，石蒜堿和索拉菲尼在肝癌異種種植裸鼠中的使用濃度是10mg/kg/day和30mg/kg/day。

上述抗肝癌或抗肝癌細(xì)胞的產(chǎn)品中，所述肝癌可為肝細(xì)胞癌。

本申請中，抗肝癌、抗肝細(xì)胞癌、抗肝癌活性或抗肝癌細(xì)胞活性具體可為抑制肝癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，改變肝癌細(xì)胞的細(xì)胞，周期促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制肝癌異種種植瘤的生長。