[發(fā)明專利]一種硫酸羥氯喹的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111599460.7
• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN114478377A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭學(xué)東;張梅;趙金召
• 申請（專利權(quán)）人: 張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46
• 代理公司: 北京精金石知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 劉俊玲

本發(fā)明公開了一種硫酸羥氯喹的制備方法，屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的方法包括以下步驟：(1)將4，7?二氯喹啉、助劑、苯酚混合，加熱，加入側(cè)鏈，反應(yīng),得羥氯喹粗品；(2)將步驟(1)所得羥氯喹粗品純化，得羥氯喹；(3)將步驟(2)所得羥氯喹溶解，加入硫酸，得硫酸羥氯喹。本發(fā)明的制備方法可縮短反應(yīng)時間和降低反應(yīng)溫度，減少雜質(zhì)的生成，極大降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸羥氯喹的制備方法。

背景技術(shù)

抗瘧藥中的羥氯喹(HCQ)和氯喹，一直作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等風(fēng)濕性疾病的重要藥物被用于臨床。由于認(rèn)識到羥氯喹在免疫調(diào)節(jié)中的廣泛作用而成為一個研究熱點(diǎn)，也使羥氯喹在風(fēng)濕病治療中的作用愈來愈受到重視。最新研究表明，硫酸羥氯喹是一種安全有效而且耐受性極好的慢作用抗風(fēng)濕藥物。硫酸羥氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate),化學(xué)名為2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸鹽是一種喹啉類藥物，臨床用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、以及由陽光引發(fā)或加劇的皮膚病變。

US5314894公開一種硫酸羥氯喹的合成方法，該方法的反應(yīng)過程如下：

該方法中使用了大量高沸點(diǎn)的N-乙基二異丙胺作反應(yīng)溶劑，回收難，容易導(dǎo)致溶劑殘留影響產(chǎn)品的純度，且增加環(huán)保成本，反應(yīng)時間長能耗大，且會增加雜質(zhì)的產(chǎn)生；后處理繁瑣，收率低(45.9％)；最終產(chǎn)品通過柱層析和分餾兩步制得，操作繁瑣成本高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利申請CN202110443841.X公開了一種硫酸羥氯喹及其制備方法，包括：將4,7-二氯喹啉與羥氯喹側(cè)鏈混合，在有機(jī)堿催化劑下加熱縮合，加水分液，降溫析晶的到羥氯喹；將羥氯喹溶解于乙酸乙酯、乙醇水溶液，升溫溶解澄清，滴加濃硫酸，降溫析晶，過濾，干燥，得到硫酸羥氯喹。該反應(yīng)使用無溶劑反應(yīng)，并添加催化劑，避免高污染性，且加快反應(yīng)進(jìn)程，操作簡單。但是，該反應(yīng)過程的反應(yīng)時間在20-40h，反應(yīng)時間較長。

基于目前對硫酸羥氯喹的廣泛需求，需要設(shè)計更加環(huán)保、便捷、高收率、高純度的反應(yīng)路線，有鑒于此，本發(fā)明人優(yōu)化了制備硫酸羥氯喹反應(yīng)過程，操作簡單、綠色安全，與現(xiàn)有技術(shù)相比，反應(yīng)溫度更低、反應(yīng)時間更短。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種硫酸羥氯喹的制備方法，可縮短反應(yīng)時間和降低反應(yīng)溫度，減少雜質(zhì)的生成，極大降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污染，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供一種硫酸羥氯喹的制備方法，包括以下步驟：

(1)將4，7-二氯喹啉、助劑、苯酚混合，加熱，加入側(cè)鏈，反應(yīng),得羥氯喹粗品；

(2)將步驟(1)所得羥氯喹粗品純化，得羥氯喹；

(3)將步驟(2)所得羥氯喹溶解，加入硫酸，得硫酸羥氯喹，

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述加熱的溫度為90-130℃，進(jìn)一步優(yōu)選為100-120℃。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述助劑選自丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為異丙醇。

優(yōu)選地，步驟(1)中，4，7-二氯喹啉、側(cè)鏈和苯酚的摩爾比為1：1.05-1.2：0.25-0.4。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述助劑和4，7-二氯喹啉的體積質(zhì)量比為0.5-1：1(ml：g)。

優(yōu)選地，步驟(1)中，所述反應(yīng)的時間為6-8h。