[發明專利]一種阿戈美拉汀溶液鼻噴劑及其應用

在審

• 申請號: 202111598531.1
• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN114028335A
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 鄭效全;孫迎基;張磊;李鐵軍;李文;王燕紅;宋洪運;安繁榮
• 申請（專利權）人: 山東京衛制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/165;A61K47/10;A61K47/26;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明屬于藥物技術領域，提供了一種阿戈美拉汀溶液鼻噴劑及其應用，該鼻噴劑包括以下組分：阿戈美拉汀、聚乙二醇?6甲醚和/或正十二烷基β?D?麥芽糖苷、金屬離子、滲透壓調節劑和溶劑。本發明所述的阿戈美拉汀溶液鼻噴劑實現阿戈美拉汀霧化后經鼻腔粘膜吸收進入體液循環，避免了阿戈美拉汀的肝臟首過效應，明顯優于口服制劑，降低了阿戈美拉汀肝臟毒性，提高了本品的生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種阿戈美拉汀溶液鼻噴劑及其應用。

背景技術

阿戈美拉汀(Agomelatine)，分子式C₁₅H₁₇N0₂，分子量243.3，化學名稱為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，結構式如下：

在水中極微溶解或幾乎不溶，溶于乙醇。

阿戈美拉汀是褪黑激素MT1、MT2受體激動劑，它同時是5-HT2C受體拮抗劑，阿戈美拉汀與5-HT2C受體結合部位主要集中在大腦的杏仁核、海馬和前額葉皮質。阿戈美拉汀是一種用于治療成人重癥抑郁癥的藥物，口服劑型(片劑)已在歐洲以商品名Valdoxan上市。口服阿戈美拉汀具有較高的肝臟首過效應，絕對生物利用度僅為約5％，可導致轉氨酶升高并引發肝臟毒性。2012年10月30日，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布有關阿戈美拉汀(agomelatine，Valdoxan)的安全性信息。MHRA稱，發現數例應用阿戈美拉汀出現肝毒性的嚴重病例報告，這其中包括六例全球范圍內報告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的藥品信息中已經包含了在治療開始時和治療期間，所有患者都需要進行肝功能檢查的建議，目前該建議擴大至藥品劑量增加時也應進行肝功能檢查。MHRA建議如果患者出現潛在肝臟損害的癥狀或體征，或者在肝功能檢查中，發現血清轉氨酶增加超過正常值上限(ULN)3倍，應該立即停用阿戈美拉汀。

鼻腔給藥作為一種吸收快、生物利用度高、機體損傷性小、使用方便的全身給藥途徑已經受到越來越多的人關注。自Frey在1989年提出可通過鼻腔給藥的方式，使藥物直接進入腦實質并發揮治療作用以來，經鼻腦內靶向遞藥亦取得了令人矚目的進展。

人類鼻黏膜表面積大約為150cm²，根據功能及組織結構分為前庭區、呼吸區和嗅覺區，其中嗅覺區大約10cm²，是將藥物經鼻傳遞至腦部的主要部位。鼻腔給藥后，藥物分子可以通過嗅部黏膜，沿著嗅神經進入大腦和腦脊液，從而繞過BBB進入中樞神經系統(central nervous system，CNS)，發揮治療作用。另外，十二對腦神經中有3對在鼻腔黏膜有分布使得藥物經鼻吸收后，可以通過刺激鼻內神經，反射性調節腦部，從而對腦部疾病起到治療作用。鼻腔的特殊結構決定了與腦部的密切聯系，具有開發經鼻腦靶向給藥的顯著優勢。

通過鼻腔粘膜給藥，可避免口服給藥時的首過效應，直接進入血液循環，其起效迅速，提高生物利用度，保證療效。并且可增加藥物在腦組織中的分布，對于治療中樞神經系統疾病如抑郁病等有更好的療效，為抑郁病患者提供了一種新的治療選擇。

但是，阿戈美拉汀由于水溶性較差，不利于其經膜吸收的缺點是十分明顯的，因此，能否成功開發一種制備工藝簡單、適于工業化生產，生產成本低，同時無刺激、吸收性好迅速起效、大幅提高生物利用度和療效的阿戈美拉汀混懸鼻噴制劑，已成為亟待解決的問題。

發明內容

針對現有技術存在的上述不足，本發明的目的在于提供一種制備工藝簡單，適合于工業化生產，生產成本低，同時無刺激、吸收良好的阿戈美拉汀溶液鼻腔給藥的新型制劑，其給藥方便，起效迅速，能大幅提高生物利用度和療效，為患者的治療提供新的選擇，填補市場空白。

為了實現上述發明目的，本發明具體技術方案如下：

一種阿戈美拉汀溶液鼻噴劑，包括阿戈美拉汀、吸收促進劑、金屬離子、滲透壓調節劑和溶劑，所述吸收促進劑為聚乙二醇-6甲醚和/或正十二烷基β-D-麥芽糖苷，更優選聚乙二醇-6甲醚。