[發明專利]一種全固相合成醋酸亮丙瑞林的方法

在審

• 申請號: 202111596583.5
• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN115124596A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 倪晟;仝水田;夏金強;朱明月;方晨;李磊;張威;王衛軍;周亮;趙航;屠芳芳
• 申請（專利權）人: 浙江和澤醫藥科技股份有限公司;杭州和澤坤元藥業有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/04;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/08;C07K1/36
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本發明提供一種全固相合成醋酸亮丙瑞林的方法，包括：（1）氨基樹脂與乙醛反應，經還原胺化得到乙基取代的氨基樹脂；（2）采用Fmoc/tBu固相法依次偶聯后續保護氨基酸，合成得到側鏈全保護的亮丙瑞林肽樹脂；（3）采用TFA混合溶液對側鏈全保護的亮丙瑞林肽樹脂進行切割得到亮丙瑞林粗肽；（4）對亮丙瑞林粗肽進行HPLC純化，轉鹽，濃縮，凍干，得到醋酸亮丙瑞林。本發明全部在固相完成，操作簡單，非常適合多肽的工業化生產。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，特別涉及一種全固相合成醋酸亮丙瑞林的方法。

背景技術

醋酸亮丙瑞林為一種多肽原料藥，制劑名稱為醋酸亮丙瑞林。醋酸亮丙瑞林的適應癥為子宮內膜異位癥；伴有月經過多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤；絕經前乳腺癌，且雌激素受體陽性患者；前列腺癌；中樞性性早熟。

醋酸亮丙瑞林是日本武田化工最早發現，并發明其合成工藝，其作為促黃體激素釋放激素的九肽酰胺類似物，具有很好的活性。先后在日本、德國、美國等國家申請專利，專利號分別為JP19740027442、DE2446005、US4008209等。

中國專利CN 106146622 A以PAM樹脂為原料，采用Boc和Fmoc法相結合合成， Boc合成前四肽，Fmoc法合成后五肽，液相中乙胺胺解樹脂，之后濃縮干溶劑再用切割液切割得粗肽。該方法需要用大量TFA多次脫Boc保護基，危險性很大，最后用乙胺胺解樹脂，乙胺常溫下接近氣體，乙胺的取用非常危險，不利于人員安全及生產操作。

中國專利CN 101195653 B以CTC樹脂為原料固相合成八肽樹脂，以N-叔丁氧羰基-脯氨酸為原料合成N-叔丁氧羰基-脯氨酸乙胺鹽酸鹽，脫除樹脂得到全保護八肽粗肽，采用液相法連接兩個片段。該法需要液相合成N-叔丁氧羰基-脯氨酸乙胺鹽酸鹽，且最終兩個片段的連接需要在溶液相完成，對工人操作要求高，無法推廣。

目前已公布的醋酸亮丙瑞林合成工藝都有著一定的缺陷，幾乎都需要固液相結合才能夠實現醋酸亮丙瑞林的合成，對生產操作要求高，不能有效發揮固相多肽合成的優勢。

發明內容

本發明的目的是提供一種全固相合成醋酸亮丙瑞林的方法，有利于醋酸亮丙瑞林的全固相工業化合成，解決現有技術的缺陷。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種全固相合成醋酸亮丙瑞林的方法，其包括以下步驟：

(1)氨基樹脂與乙醛反應，經還原胺化得到乙基取代的氨基樹脂；

(2)采用Fmoc/tBu固相法依次偶聯后續保護氨基酸，合成得到側鏈全保護的亮丙瑞林肽樹脂；

(3)采用TFA混合溶液對側鏈全保護的亮丙瑞林肽樹脂進行切割得到亮丙瑞林粗肽；

(4)對亮丙瑞林粗肽進行HPLC純化，轉鹽，濃縮，凍干，得到醋酸亮丙瑞林原料藥。

醋酸亮丙瑞林是一條碳端乙胺化的肽酰胺，目前并沒有固相載體樹脂能夠直接合成得到肽酰乙胺，各專利和文獻的做法一般都是通過王樹脂或CTC樹脂得到肽酸，再與乙胺反應構建酰胺鍵，這步反應需要在液相中進行，操作上更加繁瑣，且乙胺沸點低，操作非常危險。

本發明人通過采用氨基樹脂與乙醛進行還原胺化反應得到乙基取代的氨基樹脂，該樹脂含仲胺基，能夠繼續與保護氨基酸的羧基反應依次構建酰胺鍵，實現合成亮丙瑞林肽樹脂的目的。本發明能夠實現全固相合成醋酸亮丙瑞林，這也是本發明的技術亮點。

本發明中氨基樹脂為常規固相載體中含氨基基團的樹脂，市場上容易購買，一般有 AM樹脂，MBHA樹脂，Rink amide AM樹脂，Rink amide MBHA樹脂，siber樹脂等。