[發明專利]一種二氟潑尼酯中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202111596269.7
• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN114478674B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 李世玉;陳文霞;宋張勝;李合興;魏志奎;金曉慧
• 申請（專利權）人: 河南利華制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 北京八月瓜知識產權代理有限公司 11543
• 代理人: 陶敏

本發明提供了一種二氟潑尼酯中間體的制備方法。本發明的二氟潑尼酯中間體的制備方法，包括如下步驟：S1：對醋酸潑尼松龍進行烯醇化酯化、6位親電氟代，得到式3化合物；S2：對式3化合物進行9，11消除，得到式4化合物；S3：對式4化合物進行9，11雙鍵溴羥化、環氧化、21位水解，得到式5化合物；S4：對式5化合物進行9，11環氧氟代開環，得到式1化合物。本發明的制備方法采用醋酸潑尼松龍作為起始物料，合成方法綠色環保，合成路線短，合成成本低，合成反應條件溫和，產品收率高，便于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其是涉及一種二氟潑尼酯中間體的制備方法。

背景技術

甾體激素類藥物用作治療炎癥這一疾病領域已有數十年時間。擁有環戊烷多氫菲母核結構的甾體化合物通過與病灶組織細胞內的糖皮質激素受體結合，產生基因與非基因等效應，能夠抑制炎癥趨化因子以及炎癥發生發展的整個過程，從而達到抗炎的效果。作為最早發現的抗炎藥物，甾體類激素藥物同時具有對炎癥全面和高效的治療作用，盡管存在一些副作用，但仍然是目前臨床使用最為廣泛的抗炎類藥物。

二氟潑尼酯是“軟藥”概念下設計開發的局部甾體抗炎藥。與其它眼科用甾體藥物相比，具有很高的親脂性和易分解性，長期使用不會引起患者眼內壓升高，從而副作用更低。從結構上看，二氟潑尼酯是氫化可的松的二氟衍生物，具有抗炎活性；尤其在C9位的氟化處理，可以明顯增強腎上腺皮質激素的抗炎強度。同時，結構中C17和C21位的酯化，不但增加了藥物的脂溶性，大大提高了藥物的生物利用度，而且降低因氟化引起的腎上腺糖皮質激素的鹽皮質激素的副作用。2008年6月美國食品藥品管理局(FDA)批準DUREZOL上市，其也成為了第一個FDA批準上市的應用于眼部的甾體藥物。

二氟潑尼酯的主要合成方法是以6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮為原料，通過大環、開環與乙酰化反應三步得到二氟潑尼酯。合成路線如下：

上述合成路線中的起始原料6ɑ,9ɑ-二氟-11β，17α,21-三羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的合成方法至關重要。

我國是油料生產大國，油脂工業副產品中蘊藏著極為豐富的植物甾醇資源，如豆甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇等都具有甾體母核，是合成甾體激素中間體的理想原料。長期以來，這些下腳料沒有得到很好的利用，有些甚至被當做廢物丟棄。隨著生物技術的發展，目前國內外多以動植物甾醇為起始原料進行微生物降解側鏈，得到重要的中間體C17酮甾體，如雄甾-4-烯-3,17-二酮(4AD)、雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(ADD)和9α-羥基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)等，生產醋酸潑尼松龍的成本更低。因此，利用醋酸潑尼松龍來合成目標產物，具有原料易得、來源穩固、價格低廉等優點。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種二氟潑尼酯中間體的制備方法，該方法綠色環保，合成路線短，合成成本低，合成反應條件溫和，產品收率高，便于工業化生產。

本發明提供一種二氟潑尼酯中間體的制備方法，包括如下步驟：

S1：對醋酸潑尼松龍(即式2化合物)進行烯醇化酯化、6位親電氟代，得到式3化合物；

S2：對式3化合物進行9，11消除，得到式4化合物；

S3：對式4化合物進行9，11雙鍵溴羥化、環氧化、21位水解，得到式5化合物；

S4：對式5化合物進行9，11環氧氟代開環，得到式1化合物(即二氟潑尼酯中間體)；

反應路線如下：