[發(fā)明專利]一種治療KRAS突變型腸癌的藥物組合物及其聯(lián)合用藥物

在審

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• 申請日: 2021-12-23
• 公開（公告）號: CN114010642A
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發(fā)明（設計）人: 畢鋒;葉迪;唐秋琳;徐煥基
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/135;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明提供了一種治療KRAS突變型腸癌的藥物組合物及其聯(lián)合用藥物，涉及抗癌藥物領域。該藥物組合物是由SERT抑制劑和MEK抑制劑組成。本發(fā)明研究表明MEK抑制劑曲美替尼和SERT抑制劑舍曲林對腸癌細胞的增殖，特別是對KRAS突變型腸癌細胞的增殖具有良好的抑制作用，效果顯著優(yōu)于單獨使用MEK抑制劑曲美替尼和SERT抑制劑舍曲林，發(fā)揮了協(xié)同增效作用。MEK抑制劑曲美替尼和SERT抑制劑舍曲林既可以采用聯(lián)合用藥的方式，又可制成藥用組合物或制劑，可用于治療腸癌，特別是KRAS突變型腸癌，具有良好的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及抗癌藥物領域，具體涉及一種治療KRAS突變型腸癌的藥物組合物及其聯(lián)合用藥物。

背景技術

腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位居城市惡性腫瘤第3位和第4位。與消化道其他晚期惡性腫瘤相比，由于早診篩查的普及、新的分子靶點的發(fā)現(xiàn)以及相應靶向藥物的運用，使得結直腸癌患者5年生存率得以明顯提高。靶向藥物西妥昔單抗的上市使得腸癌的治療有了較大的進展，但約50％的腸癌患者存在KRAS基因的突變，這些患者并不能從西妥昔單抗治療中獲益，所以腸癌的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。探尋腸癌發(fā)生的新機制和潛在的新靶點，仍是腸癌臨床轉化研究中亟待解決的重要問題。

曲美替尼(GSK1120212)是一種新型的變構型小分子口服MEK抑制劑，2013年，F(xiàn)DA批準其與達拉非尼用于BRAFV600E/K突變的不可切除的/轉移性黑色素瘤的治療。2017年，該方案被批準用于BRAFV600E突變的非小細胞性肺癌。2020年，NCCN指南推薦達拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗用于BRAF V600E突變結直腸癌患者。但由于研究數(shù)據(jù)并不算特別充分，暫時只放到III級專家推薦。

SERT(五羥色胺轉運蛋白)由人體17號染色體上的SLC4A6基因編碼，是一種Na⁺/Cl^-依賴型轉運蛋白，具有12次跨膜結構，通過鈉和氯化物依賴的方式內(nèi)化5-HT。腸上皮細胞通過SERT重吸收5-HT用于再循環(huán)和/或降解以終止信號傳導。舍曲林是一種SERT抑制劑，是抑郁癥治療的一線臨床用藥，多項流行病學研究報道其與包括腸癌在內(nèi)的多種腫瘤風險降低有關，并在多項體內(nèi)外研究中得到了證實。

但是，目前尚未將曲美替尼和舍曲林聯(lián)合使用治療腸癌，特別是KRAS突變型腸癌。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種治療KRAS突變型腸癌的藥物組合物及其聯(lián)合用藥物。

本發(fā)明提供了一種治療癌癥的藥物組合物，它是由SERT抑制劑和MEK抑制劑組成。

進一步地，所述SERT抑制劑為舍曲林；所述MEK抑制劑為曲美替尼。

進一步地，所述SERT抑制劑和MEK抑制劑的摩爾比為(20-200)：1。

優(yōu)選地，所述SERT抑制劑和MEK抑制劑的摩爾比為(27～200)：1。

本發(fā)明還提供了一種制備前述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟：稱取SERT抑制劑和MEK抑制劑，混合，即得。

本發(fā)明還提供了前述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述癌癥為腸癌；更優(yōu)選地，所述癌癥為KRAS突變型腸癌。

本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，它是以前述的藥物組合物為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。

本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的聯(lián)合用藥物，它含有相同或者不同規(guī)格的同時或者分別給藥的SERT抑制劑和MEK抑制劑，以及藥學上可接受的載體。

進一步地，所述SERT抑制劑為舍曲林；所述MEK抑制劑為曲美替尼。

進一步地，所述SERT抑制劑和MEK抑制劑的摩爾比為(20～200)：1。