[發明專利]連續流反應器合成抗生素中間體的方法

有效

• 申請號: 202111594524.4
• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN114369041B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 王輝;鄭廣兵;勾國峰;張珊珊;于騫
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07C249/12
• 分類號: C07C249/12;C07C251/60;C07C249/06;C07C251/38
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

1.一種連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將亞硝酸鈉水溶液和醇通過混合器混合后，與硫酸分別加入連續流反應器I，流出的物料連續加入溶劑A，經過連續離心分離設備得到亞硝酸酯溶液，該溶液與乙酰乙酸叔丁酯分別加入連續流反應器II，經肟化反應，流出物料經過連續萃取分離設備，得到含有肟化物的溶液；

(2)將含有肟化物的溶液、催化劑A、氯乙酸甲酯及碳酸鉀分別加入臥式動態管式反應器中，經過烴化反應，流出物料流入兩個串聯溢流釜，從溢流釜流出物料與鹽酸分別加入降膜中和設備，流出物料經過連續萃取分離設備，得到含有烴化物的溶液，加入連續刮膜蒸發設備，得到烴化物；

(3)將烴化物、催化劑B與溶劑B混合得到混合液、氯氣分別加入板式微氣泡微通道反應器，流出液經過連續蒸餾及連續離心分離設備，得到頭孢克肟側鏈開環酸。

2.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，醇為甲醇、乙醇、異丙醇或異戊醇；溶劑A為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯。

3.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，亞硝酸鈉水溶液中的亞硝酸鈉與水的質量比為1:2.0～4.0；亞硝酸鈉、醇、硫酸、乙酰乙酸叔丁酯的摩爾比為1:1.0～1.2:0.5～0.6:0.95～1.1。

4.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，連續流反應器I的反應溫度為20～80℃，反應時間為30s～10min；連續反應器II的肟化反應溫度為20～80℃，反應時間為30s～10min。

5.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，步驟(2)中，催化劑A為四甲基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種；催化劑A占亞硝酸鈉質量的1.0～5.0％；氯乙酸甲酯、碳酸鉀與亞硝酸鈉的摩爾比為1.0～1.5:1.0～2.0:1。

6.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，步驟(2)中，烴化反應溫度為10～60℃，反應時間為30s～10min。

7.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，步驟(3)中，催化劑B為三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化亞砜、磺酰氯或氯化氫中的一種或多種；溶劑B為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯；催化劑B占亞硝酸鈉質量的0.1～0.5％；氯氣與亞硝酸鈉的摩爾比為2.0～4.0:1。

8.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，步驟(3)中，板式微氣泡微通道反應器的反應溫度為20～60℃，反應時間為60s～10min。

9.根據權利要求1所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，

亞硝酸鈉水溶液與醇通過計量泵I加入所述連續流反應器I；

硫酸通過計量泵II加入所述連續流反應器I；

溶劑A液通過計量泵III加入所述連續離心分離設備；

亞硝酸酯溶液通過計量泵IV加入所述連續流反應器II；

乙酰乙酸叔丁酯通過計量泵V加入所述連續流反應器II；

肟化物溶液與催化劑A通過計量泵VI加入所述臥式動態管式反應器；

氯乙酸甲酯通過計量泵VII加入所述臥式動態管式反應器；

碳酸鉀通過固體投料器加入所述臥式動態管式反應器；

鹽酸通過計量泵VIII加入所述降膜中和設備；

烴化物通過計量泵Ⅸ加入所述板式微氣泡微通道反應器；

溶劑B與催化劑B通過計量泵Ⅹ加入所述板式微氣泡微通道反應器；

氯氣通過氯氣進料系統經過氯氣質量流量計加入所述板式微氣泡微通道反應器。

10.根據權利要求9所述的連續流反應器合成抗生素中間體的方法，其特征在于，計量泵I的流速為1～1000mL/min，計量泵II的流速為1～1000mL/min，計量泵III的流速為1～1000mL/min，計量泵IV的流速為1～1000mL/min，計量泵V的流速為1～1000mL/min，計量泵VI的流速為1～1000mL/min，計量泵VII的流速為1～1000mL/min，計量泵VIII的流速為1～1000mL/min，計量泵Ⅸ的流速為1～1000mL/min，計量泵Ⅹ的流速為1～1000mL/min，固體投料器的投料速度為0.01～20kg/min，氯氣質量流量計的流速為0.01～20kg/min。