[發明專利]一種作為甲狀腺激素β受體激動劑的化合物及其用途

有效

• 申請號: 202111593914.X
• 申請日: 2021-12-24
• 公開（公告）號: CN113979963B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 趙一爽;張振偉;施晶晶;楊生生
• 申請（專利權）人: 凱思凱旭（上海）醫藥科技有限公司;凱思凱迪（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D271/07
• 分類號: C07D271/07;A61P3/06;A61P9/10;A61P5/14;A61P1/16;A61P3/00;A61K31/4245
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及一種作為甲狀腺激素β受體激動劑的化合物及其用途，進一步涉及式(1)所示的化合物或其藥學上可接受的形式、包含其的藥物組合物、及其制備方法。本發明所述的化合物或藥物組合物可以用于制備預防、治療或減輕由甲狀腺激素β受體調節的疾病的藥物。。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及作為甲狀腺激素β受體激動劑的化合物、包含其的藥物組合物、其制備方法、及其在制備用于預防、治療或減輕由甲狀腺激素β受體調節的疾病的藥物中的用途。

背景技術

甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)是應答垂體分泌的促甲狀腺激素(thyroidstimulating hormone，TSH)而在甲狀腺中合成的。甲狀腺素對調控身體生長、發育、代謝、以及基體平衡起著非常重要的作用。甲狀腺激素通過與甲狀腺激素受體(Thyroid hormonereceptor，THR)結合發揮功能。THRs屬于核受體超家族，核受體與其常見配體類視色素X受體一起形成異二聚體，作為配體誘導的轉錄因子發揮作用。與其它核受體一樣，THRs具有配體結合域和DNA結合域，并通過與DNA效應元件(甲狀腺效應元件，THREs)的配體依賴性相互作用來調節基因的表達。

目前THR有兩種亞型：THRα和THRβ。THRα主要分布在心臟組織，對心臟的功能起重要調控作用。THRβ主要在肝臟和腦垂體表達，調控脂肪酸和膽固醇的代謝，以及調控促甲狀腺激素分泌。THRα和THRβ均在棕色脂肪組織(BAT)中表達，在調節基礎耗氧量、脂肪貯存、脂肪生成和脂解方面起重要作用(Oppenheimer等人，J.Clin.Invest.87(1)：125-32(1991))。

THR激動劑可增加代謝率、耗氧量和產熱，促進膽固醇代謝為膽汁酸，此外，還可降低與動脈粥樣硬化有關的脂蛋白水平。肝臟和心臟是THR激動劑的主要靶器官。在肝臟中主要調節脂肪酸和膽固醇的合成及代謝相關的基因，并通過增加糖原分解和糖原異生以及降低胰島素的作用來對碳水化合物類產生影響。在心臟中，可降低全身血管阻力、增加血容量和產生變力性和變時性作用。

THRβ激動劑還可以提高細胞脂代謝，發揮降膽固醇和血脂的功能。因此，研究并開發THRβ激動劑用于治療和/或預防由甲狀腺激素受體調節的疾病具有重要意義。

發明內容

本發明通過大量的研究，發現了一系列作為甲狀腺激素β受體激動劑的化合物，具有預防和/或治療由甲狀腺激素β受體調節的疾病的潛在價值。

第一方面，本發明提供了一種具有式(1)結構的化合物或其藥學上可接受的形式：

其中，