[發(fā)明專利]一種ATS-7的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111585881.4
• 申請(qǐng)日: 2021-12-23
• 公開（公告）號(hào): CN114262725A
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許陳兵;李凱;朱紅濤;蘇晶晶;姜明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇萬年長(zhǎng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C12P13/00
• 分類號(hào): C12P13/00;C07C253/34;C07C255/20
• 代理公司: 蘇州導(dǎo)思知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32425
• 代理人: 馬鈴琳

本發(fā)明公開了一種ATS?7的制備方法，包括如下步驟：（1）向釜內(nèi)投入葡萄糖、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，控制溫度在23?27℃，加入A6粗品，利用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)的PH為中性，再向反應(yīng)釜內(nèi)加入生物還原酶TG1?1、TG2?1和TG3?1，保持反應(yīng)溫度在23?27℃，反應(yīng)結(jié)束后離心；（2）將離心后的母液打入至萃取釜靜置分層，得到的水層加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層進(jìn)入蒸餾工序；（3）將步驟（2）有機(jī)層利用氮?dú)鈮褐辆s釜內(nèi)進(jìn)行減壓蒸餾，得到乙酸乙酯回收套用，釜內(nèi)物料即為中間體A7。本發(fā)明提高了產(chǎn)品的產(chǎn)率，更利于工業(yè)化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種ATS-7的制備方法。

背景技術(shù)

他汀類藥物是一類新型降血脂藥物。它們能通過對(duì)人體羥甲戊二酰輔酶(HMG-CoA) 還原酶的抑制作用，減少細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇生成，最終降低血清中總膽固醇和低密度膽固醇水平。阿伐他汀鈣是他汀類藥物的一個(gè)新品，是目前市場(chǎng)上最具市場(chǎng)前景的調(diào)節(jié)血脂的藥物，具有起效快，降脂作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

阿托伐他汀鈣，適應(yīng)癥為高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者，冠心病或冠心病等危癥（如：糖尿病、癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)。

目前根據(jù)已報(bào)道過的關(guān)于阿托伐他汀的合成步驟中，最重要的部分就是兩個(gè)羥基的立體構(gòu)型控制，因此阿托伐他汀關(guān)鍵中間體6-氰基-(3R,5R)-二羥基己酸叔丁酯(ATS-7)的合成近年來受到廣泛的關(guān)注。美國專利(US6867306B2)中公開了一種目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)合成方法，該方法以6-氰基-5-羥基-3-氧代異丁酸叔丁酯(ATS-6)為原料，在-15℃及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下加入硼氫化鋅反應(yīng)18小時(shí)，產(chǎn)率為53％，該方法反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，產(chǎn)率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種ATS-7的制備方法，提高了產(chǎn)品的產(chǎn)率，更利于工業(yè)化。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：一種ATS-7的制備方法，包括如下步驟：

（1）向釜內(nèi)投入葡萄糖、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，控制溫度在23-27℃，加入A6粗品，利用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)的PH為中性，再向反應(yīng)釜內(nèi)加入生物還原酶TG1-1、TG2-1和TG3-1，保持反應(yīng)溫度在23-27℃，反應(yīng)結(jié)束后離心；

（2）將離心后的母液打入至萃取釜靜置分層，得到的水層加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層進(jìn)入蒸餾工序；

（3）將步驟（2）有機(jī)層利用氮?dú)鈮褐辆s釜內(nèi)進(jìn)行減壓蒸餾，得到乙酸乙酯回收套用，釜內(nèi)物料即為中間體A7。

進(jìn)一步地，步驟（2）中得到的水層加入乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯層，得到的有機(jī)層進(jìn)入蒸餾工序。

進(jìn)一步地，步驟（1）中控制溫度為25℃。

進(jìn)一步地，步驟（3）后將分層后的水相加入活性炭，升溫至80度脫色，壓濾，濾液減壓濃縮至體積為原來的三分之一，降溫至10度，離心，用少量去離子水洗滌濾餅，烘干得葡萄糖酸鈉；蒸出的水和過濾母液合并套用至下一批次生產(chǎn)，葡萄糖投料量減半，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉的投料量為原來的五分之一，水相多次套用后放至污水處理中心。

進(jìn)一步地，水相套用10次后放至污水處理中心。

本發(fā)明的有益效果為：

1）明的方法提高了產(chǎn)品的產(chǎn)率，更利于工業(yè)化；

2）本發(fā)明的原料可回收循環(huán)利用，減小原料投入，降低生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

下面將通過具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。

實(shí)施例1

一種ATS-7的制備方法，包括如下步驟：