[發明專利]一種雙層結構可降解的人工硬腦膜及其制備方法

有效

• 申請號: 202111573726.0
• 申請日: 2021-12-21
• 公開（公告）號: CN114225113B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 李亞婧;黃文濤;喬保坤
• 申請（專利權）人: 西安德諾海思醫療科技有限公司
• 主分類號: A61L27/40
• 分類號: A61L27/40;A61L27/58;A61L27/22;A61L27/24;A61L27/56
• 代理公司: 深圳市精英專利事務所 44242
• 代理人: 李瑩

本發明涉及一種雙層結構可降解的人工硬腦膜及其制備方法，涉及生物醫用材料技術領域。所述雙層結構可降解的人工硬腦膜包括支架層和粘合層，厚度為0.5～1.0mm，所述支架層為重組類人膠原蛋白，所述粘合層為貽貝粘蛋白。本發明的雙層結構可降解的人工硬腦膜以重組類人膠原蛋白和貽貝粘蛋白為主要原料，為非動物源性材料，能夠避免免疫原性問題；本發明的人工硬腦膜具有雙層結構、可降解性、良好的柔韌性、貼附性、力學性能以及生物相容性；同時，人工硬腦膜的制備方法，以重組類人膠原蛋白和貽貝粘蛋白為主要原料，通過溶解、交聯、透析、混合、涂覆、干燥等工藝制備出雙層結構可降解的人工硬腦膜，工藝操作簡單、適合大規模生產。

技術領域

本發明涉及生物醫用材料技術領域，特別是涉及一種雙層結構可降解的人工硬腦膜及其制備方法。

背景技術

硬腦膜是腦組織表面的一層重要的組織結構，是保護腦組織的一道重要屏障。

開放性顱腦損傷、炎癥、腦腫脹、腫瘤侵犯腦膜、過分電灼腦膜等因素均可能導致硬腦膜無法關閉，形成缺損。若不及時修復或經不適當的修復，常引起腦脊液滲漏、顱內感染等并發癥。另外值得重視的是，當腦組織外缺失硬腦膜時，極易與周圍的組織發生粘連，周圍的新生的血管將會長入腦組織內而形成瘢痕。這就是臨床上產生頭痛、腦功能障礙(如癲癇)等的病理基礎。因此，在神經外科中，硬腦膜的完整性對于顱腦手術患者十分重要。

目前，臨床上主要應用的硬腦膜替代的材料有4種：自體組織、異種生物材料、同種異體材料、人工合成材料。

其中，自體組織的顱骨骨膜、筋膜作為硬腦膜修復材料，具有不發生免疫排斥反應、術后并發癥低、不加重患者經濟負擔等優點；但是也存在著明顯的缺點，如取材的尺寸和形狀有限、不適合大面積硬腦膜缺損的修補，同時增加了患者的二次手術的創傷和痛苦。同種異體組織，如尸體來源的硬腦膜也曾被用于硬腦(脊)膜修復，尸體來源的硬腦膜材料具有引起病毒傳染的高風險，比如克雅氏病(CJD)。1987年美國報道了第一例因為使用了人尸體來源的硬腦膜而患CJD致死的患者；截止2017年底，日本共發現154例CJD(超過了全世界報道總例數的60％)，且CJD的潛伏期可長達30年或者更長時間；鑒于此，美國食品藥品監督管理局(FDA)對此類產品進行了嚴厲的處置，日本厚生省已明確禁止尸體來源的硬腦膜材料用于腦外科。異種來源的硬腦膜材料是目前國內外臨床應用最為廣泛的一大類材料；根據制備方法的不同，又分為動物組織細胞外基質和提取動物膠原重塑支架結構的膜形材料。前者利用豬小腸黏膜下層，牛心包等材料細胞外基質中纖維支架的基本結構，經脫細胞、凍干等制備成膜修補材料；后者利用牛、馬等跟腱組織提取膠原蛋白，重塑膜形材料。雖然這些材料均由引起免疫反應較少的Ⅰ型膠原蛋白構成，但是在臨床中，仍發生過類似不良事件。相比較，人工合成材料的優點在于，規格不受限制，且無潛在的CJD及病毒感染風險。

人工合成材料可以分為可降解和不可降解兩類，不可降解的聚合物材料對于受體來說永遠是異物，易導致炎癥反應、結締組織增生包裹、感染、出血；可降解材料可以改善上述問題。

隨著對材料的深入研究，各國學者將仿生學制備方法應用于硬腦膜修補材料中，人工合成材料從單一成分向多成分發展，在保證密封性的同時，獲得了較為理想的生物學功能以及可控的降解性。但是，對比以膠原蛋白為主要成分的其他類似材料，人工合成材料缺乏膠原所介導的能夠促進細胞遷移與增殖、促進相關細胞因子分泌等生物學功能。

因此，本領域迫切需要開發一種能夠避免產品的免疫原性問題、具有優異的生物相容性、生物降解性能和生物安全性的人工硬腦膜，同時還應保證其工藝操作簡單、適合大規模生產。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供一種利用基因工程發酵，提取純度高的重組類人膠原蛋白和貽貝粘蛋白，經過特殊加工重塑膠原蛋白支架，利用兩種蛋白降解速度的差異，制備了雙層結構可降解的人工硬腦膜，該制備方法工藝操作簡單、適合大規模生產。