[發明專利]大黃酚在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用

有效

• 申請號: 202111567077.3
• 申請日: 2021-12-20
• 公開（公告）號: CN113975258B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 沈婷婷;劉丕旭;劉曉芳;牛文慧;黃丹
• 申請（專利權）人: 大連醫科大學
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P9/12;A61P11/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 馬鑫

本發明公開了大黃酚在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥技術領域。本發明通過缺氧(10％)誘導構建了肺動脈高壓疾病小鼠模型。通過腹腔注射大黃酚后，觀察肺動脈高壓小鼠模型的皮毛、飲食、活動、死亡等情況。結果發現，大黃酚(式I所示)具有顯著改善肺動脈高壓動物肺血管重構，減輕右心室肥厚和右心衰，改善肺動脈高壓動物的生存質量(提高進食、進水量)，提高肺動脈高壓動物的生存率的作用。因此，本發明的提出將使大黃酚在防治肺動脈高壓疾病方面具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及大黃酚(chrysophanol,1,8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone,1,8-二羥基-3-甲基-蒽醌)的一種新用途，特別涉及大黃酚在制備治療肺動脈高壓藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

肺動脈高壓(Pulmonary Artery Hypertension，PAH)是一種惡性程度很高的心血管疾病，可以是獨立的疾病或者是并發癥或綜合征。其病理表現包括持續性肺血管收縮、血管壁重構以及原位血栓的生成，導致進行性的肺動脈壓升高、右側心力衰竭而死亡。近20年隨著對PAH病因、發病機制的深入研究，診斷后患者的生存時間已從原來的2.8年延長到7年以上，但仍然無法治愈疾病，患者預后差，造成巨大的臨床和經濟負擔，因此，有必要開發新的治療方法。

PAH的發病機制復雜，病因涉及環境和遺傳因素，至今尚無完整的解釋。而缺氧是其中一個重要原因：長期暴露于缺氧可導致炎癥、血管收縮、平滑肌細胞增殖、毛細血管肌肉化和遠端肺血管喪失，其中血管壁過度增殖重構所導致的肺動脈閉塞被認為是PAH發病的標志。而目前所開發的藥物，大多針對血管舒張，無法逆轉肺血管重構和改善右心室功能，從而無法逆轉疾病的進展。因此，細胞增殖調控有望成為控制PAH進展的有效途徑。

雖然有關PAH的研究，無論是發生機制還是藥物研發等方面均取得了巨大進步，然而，至今尚未尋找到能完全治愈PAH的藥物。在已上市的藥物中，依前列醇是重癥PAH患者的首選用藥，但昂貴的價格、嚴重的不良反應及復雜的給藥方式限制了它的應用。此外，單藥或多藥療法可用于治療PAH，如抗凝劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑和前列腺素類藥物。聯合治療也被視為PAH的標準治療，但目前臨床上的療藥物仍然有限，而且治療效果差、不良反應多，急需療效更好、更安全的藥物。根據肺動脈高壓發病機制，其治療在采用擴血管藥物降低肺動脈壓力的同時，還需開發可以對抗肺血管無限增值、逆轉血管重構的藥物，這樣才能最大限度減少右心室衰竭的發生和死亡。

中藥具有廣泛的生物活性，因低毒、經濟等特點逐漸受到學者的重視。大黃酚(chrysophanol,1,8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone,1,8-二羥基-3-甲基-蒽醌)是中藥大黃、何首烏和虎杖的主要有效成分，是一種具有多方面生物治療潛力的天然蒽醌類，具有抗癌抗腫瘤、保護神經、改善學習認知功能障礙、保護心肌等多種藥理作用。大黃酚通過抗氧化，抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，調節腦內氨基酸水平，增強腦組織耐缺氧能力，減輕海馬神經元損傷進而治療缺血性腦血管病。另有相關研究報道稱，大黃酚可通過線粒體途徑抑制癌細胞增殖，下調抗凋亡基因Bcl-2水平，抑制腫瘤組織中Ki-67陽性細胞。但目前尚未見到其用于肺動脈高壓的研究報道。

本發明研究大黃酚對肺動脈高壓的作用，結果表明該化合物可以有效改善肺動脈高壓動物肺血管重構，減輕右心室肥厚和右心衰，改善肺動脈高壓動物的生存質量(提高進食、進水量)，提高肺動脈高壓動物的生存率，因此可作為一類新型防治肺動脈高壓的藥物，用于肺動脈高壓的預防和治療。

發明內容

本發明的目的是提供大黃酚(chrysophanol,1,8-Dihydroxy-3-methyl-anthraquinone,1,8-二羥基-3-甲基-蒽醌)在防治肺動脈高壓疾病中的應用。

為了達到以上目的，本發明采用了以下技術手段：