[發明專利]一種恩格列凈雜質的制備方法與應用

在審

• 申請號: 202111559259.6
• 申請日: 2021-12-20
• 公開（公告）號: CN114163425A
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 倪潤炎;李俊永;師夢凡;曹標;俞蔣輝;柏加康;鄭雷鳴;林振銘
• 申請（專利權）人: 江西天戌藥業有限公司
• 主分類號: C07D407/10
• 分類號: C07D407/10;G01N30/02
• 代理公司: 蘇州根號專利代理事務所(普通合伙) 32276
• 代理人: 仇波

本發明提供一種如式Ⅰ所示恩格列凈雜質的制備方法，包括如下步驟：S1、將恩格列凈溶于有機溶劑中得到混合液，冷卻到?25℃?25℃；S2、向所述混合液中滴加醋酸酐，保溫反應，再經后處理，得到所述恩格列凈雜質；反應式如下所示：本發明通過簡單的方法制備得到如式Ⅰ所示恩格列凈雜質作為標準品，能夠有效地用于對恩格列凈藥物中存在的該雜質進行分析，進而對恩格列凈的質量控制提供保障。

技術領域

本發明涉及一種藥物化學領域，具體涉及一種恩格列凈雜質的制備方法，以及以該雜質作為恩格列凈質量控制參照標準品的用途。

背景技術

恩格列凈，中文化學名:(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(如式A所示)，由美國禮來公司和德國勃林格殷格翰制藥公司合作研發，是鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制藥。SGLT2 抑制藥是一種新型降糖藥，主要通過抑制表達于腎臟的SGLT-2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平。且降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。歐盟委員會于2014年5月3日首次批準上市，2014年8月1日獲得美國食品藥品管理局(FDA)的批準，制劑為薄膜包衣片劑10和25mg，商品名:Jardiance。

中國專利CN101193903B中，描述了一種恩格列凈的制備方法，該方法將溴代物(化合物1)用叔丁基鋰處理后，加入化合物2，反應完成后進行縮醛制備化合物3，用三乙基硅烷還原后，用乙酰基保護得到化合物4，最后脫保護，純化得到產物恩格列凈。

恩格列凈的合成路線中，需要用到乙酰基保護的操作，容易引入如式I所示的恩格列凈雜質，但目前沒有文獻報道其制備方法。

因此為有效控制恩格列凈的質量，有必要開發如式I所示的恩格列凈雜質的制備方法，應用于恩格列凈原料藥的質量研究和質量控制。

發明內容

鑒于此，本發明提供了一種簡單有效的恩格列凈雜質的制備方法，以及以該雜質作為恩格列凈質量控制參照標準品的用途。

本發明的第一個目的在于提供一種如式Ⅰ所示恩格列凈雜質的制備方法，包括如下步驟：

S1、將恩格列凈溶于有機溶劑中得到混合液，冷卻到-25℃-25℃；

S2、向所述混合液中滴加醋酸酐，保溫反應，再經后處理，得到所述恩格列凈雜質；

反應式如下所示：

具體的，所述恩格列凈和所述醋酸酐的投料摩爾比為1:(0.5-2)。

具體的，所述有機溶劑包括乙腈、吡啶。

優選地，所述恩格列凈與所述吡啶的投料摩爾比為1:(0.5-2)。

具體的，步驟S2中，保溫反應的時間為0.5h-48h。

具體的，后處理采用硅膠柱層析純化的方法，其中硅膠選用200～300目，洗脫劑為V(二氯甲烷/甲醇)＝20/1的混合溶劑。

優選地，保溫反應的產物先減壓濃縮，再用乙酸乙酯溶解，水洗至少兩次，將得到的有機相減壓蒸餾后再采用硅膠柱層析純化。

本發明的第二個目的在于提供一種如上任一所述制備方法制備得到的恩格列凈雜質，在恩格列凈有關物質的檢查時作為雜質對照品的用途。

本發明創造性地提出，相比于現有的技術手段，具有如下優勢：