[發(fā)明專(zhuān)利]一種負(fù)載阿霉素靶向碳點(diǎn)的制備及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111548961.2
• 申請(qǐng)日: 2021-12-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114209850B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王建華;劉旖;汪少蕓
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/69
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/69;A61K31/704;A61K47/54;A61K47/59;A61K49/00;G01N21/64;A61P35/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 林文弘;蔡學(xué)俊

本發(fā)明公開(kāi)了一種負(fù)載阿霉素靶向碳點(diǎn)的制備及應(yīng)用。本發(fā)明以熒光碳點(diǎn)為載體、阿霉素為抗腫瘤藥物、多巴胺為支架、葉酸為靶向劑，構(gòu)建了一種負(fù)載阿霉素靶向碳點(diǎn)。本發(fā)明所制得的碳點(diǎn)具有良好的熒光成像能力，并能有效釋放阿霉素，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的殺傷作用。此外，腫瘤靶向分子聚乙二醇葉酸的應(yīng)用可使本碳點(diǎn)靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞，從而有效實(shí)現(xiàn)其對(duì)腫瘤組織的生物熒光成像與靶向藥物治療的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種負(fù)載阿霉素靶向碳點(diǎn)的制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)

熒光碳量子點(diǎn)（Carbon?dots，CDs）又稱(chēng)碳點(diǎn)，通常被定義為尺寸小于10?nm、表面經(jīng)過(guò)鈍化并擁有明亮熒光的碳納米粒子，是一種性能優(yōu)良的碳納米材料，具有良好的發(fā)光特性、生物相容性、易修飾性及可綠色合成等特性。碳點(diǎn)獨(dú)特的光物理和化學(xué)性質(zhì)促進(jìn)了其在生物成像探針、高性能納米傳感器和多重納米復(fù)合材料領(lǐng)域的發(fā)展，其優(yōu)異的生物相容性和體內(nèi)清除性也滿足了體內(nèi)應(yīng)用要求。

葉酸(FA)?是葉酸受體(FR)?的理想配體。FR在多種腫瘤細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)，包括卵巢、乳腺、肺、腎、腦、前列腺和喉嚨的惡性腫瘤細(xì)胞。FR可主動(dòng)結(jié)合葉酸，進(jìn)而通過(guò)內(nèi)吞作用使FA修飾的材料進(jìn)入癌細(xì)胞。在腫瘤診療時(shí)，通過(guò)連接FA，并通過(guò)FA與腫瘤受體特異性結(jié)合，進(jìn)而將抗腫瘤藥物聚集于腫瘤部位同時(shí)降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，具有重要的臨床意義。

惡性腫瘤是威脅人類(lèi)健康的一大殺手，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)。靶向性藥物傳遞是一種既可提高治療靶向性又較容易實(shí)現(xiàn)的治療途徑，主要依靠藥物分子通過(guò)靶向特異性到達(dá)病變部位，殺滅致病病毒、修復(fù)受損組織或消除疾病癥狀。近年來(lái)，碳點(diǎn)在生物成像和藥物遞送方面的應(yīng)用成為了研究的熱點(diǎn)。碳點(diǎn)載藥系統(tǒng)不僅可以特異性地遞送藥物到癌細(xì)胞部位，而且能夠通過(guò)熒光成像來(lái)觀察細(xì)胞狀態(tài)和藥物遞送過(guò)程。然而，碳點(diǎn)載藥體系對(duì)癌細(xì)胞的靶向性不高，不能有效區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，特別是化療及一些蛋白質(zhì)藥物具有很高的細(xì)胞毒性，在治療的同時(shí)也對(duì)正常機(jī)體器官造成很大損傷。此外，基于碳點(diǎn)載藥體系特異性探針的報(bào)道極少，這極大地限制了碳點(diǎn)在生物成像和藥物遞送領(lǐng)域的進(jìn)一步研究。因此，合成一種靶向性載藥碳點(diǎn)體系十分必要，也對(duì)癌癥的治療、?監(jiān)測(cè)和藥物釋放過(guò)程的追蹤具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種負(fù)載阿霉素靶向碳點(diǎn)的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明以碳點(diǎn)為載體、阿霉素為抗腫瘤藥物、多巴胺為支架、葉酸為靶向劑構(gòu)建了一種葉酸靶向負(fù)載阿霉素碳點(diǎn)，該碳點(diǎn)可用于腫瘤組織生物熒光成像以及腫瘤靶向藥物治療。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種負(fù)載阿霉素靶向碳點(diǎn)的制備方法，其以蘋(píng)果酸作為碳源材料、尿素作為氮源合成熒光碳點(diǎn)作為載體，再以阿霉素為抗腫瘤藥物、多巴胺為支架、葉酸為靶向劑，組裝成一種葉酸靶向負(fù)載阿霉素碳點(diǎn)。

上述一種負(fù)載阿霉素靶向碳點(diǎn)的制備方法，具體包括如下步驟：

（1）將蘋(píng)果酸與尿素混合溶于溶劑，將混合溶液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中進(jìn)行高溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液過(guò)濾，濾液經(jīng)透析和凍干處理，制得初始碳點(diǎn)（CDs）；

（2）將初始碳點(diǎn)（CDs）溶于去離子水中，向其中加入阿霉素，隨后調(diào)節(jié)混合溶液pH至7.2，室溫避光攪拌過(guò)夜后，將所得反應(yīng)液過(guò)濾過(guò)濾，濾液經(jīng)透析和凍干處理，制得負(fù)載阿霉素碳點(diǎn)（CDs-DOX）；

（3）將負(fù)載阿霉素碳點(diǎn)（CDs-DOX）溶于Tris緩沖液中，向其中加入多巴胺鹽酸鹽，隨后調(diào)節(jié)混合溶液pH至8.5，室溫下避光攪拌反應(yīng)8-12?h，將所得反應(yīng)液過(guò)濾，濾液經(jīng)透析和凍干處理，制得載阿霉素的聚多巴胺碳點(diǎn)（CDs-DOX-PDA）；