[發明專利]一種腺苷的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 202111532816.5
• 申請日: 2021-09-17
• 公開（公告）號: CN114106066A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 陳陽;張磊;李佳楊;薛百忠
• 申請（專利權）人: 中國遠大集團有限責任公司
• 主分類號: C07H1/06
• 分類號: C07H1/06;C07H19/167
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 張丹

本發明提供了一種腺苷的晶型，該晶型使用Cu?Kα輻射，以2θ角度表示的X?射線粉末衍射圖譜在11.5°±1、15.2°±1、17.5°±1、18.9°±1、20.5°±1、23.0°±1、24.5°±1和27.4°±1處具有衍射峰。該晶型具有穩定性好，雜質譜更低，粒度均勻，不易降解，作為藥品原料可以有效的延長藥品有效期的優勢。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種腺苷的晶型以及該晶型的制備方法。

背景技術

腺苷(Ado，adenosine)全稱腺嘌呤核苷，由腺嘌呤和戊糖結合而成。其CAS號為58-61-7，化學名稱為6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤，化學結構式如式I所示。

腺苷作為一種內源性活性物質，在診斷冠心病等臨床多方面均有廣泛的應用。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前體，又是其代謝產物，是一種廣泛存在于有機體的生理調節物。腺苷可以激活腺苷受體(A受體)發揮生理和藥理作用。到目前為止，已發現腺苷的4種受體，即A1、A2、A2b、A3受體。心臟中的Al受體主要分布于心房肌、心室肌、竇房結和房室細胞表面，腺苷及其類似物通過興奮Al受體而產生負性變時、變力、變傳導作用，通過受體后信號轉導機制產生心肌保護作用。A2受體依據其與腺苷的親和力分為高親和力的A2受體和低親和力的A2b受體。腺苷與A2受體結合后使cAMP增加，進而擴張血管平滑肌。腺苷與A3受體結合，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽酶的活性，啟動細胞的抗氧化系統，減少心肌損傷。啟動的A3受體又通過促進肥大細胞脫顆粒，增加肥大細胞過敏介質的釋放。腺苷對心肌的保護作用機制可能為：(1)腺苷促進微血管血流量的保持；(2)抑制中性粒細胞的功能；(3)腺苷可以改善心肌能量供給；(4)腺苷抑制氧自由基的產生；(5)腺苷恢復鈣平衡；(6)腺苷促進血管修復、抑制心室重構；(7)腺苷介導的缺血預處理與缺血后處理；(8)腺苷抑制心肌細胞的凋亡。腺苷的心臟保護作用與A1、A2和A3受體的激動均有關系。

腺苷可以通過多種途徑制備，包括化學合成法、生物發酵法以及通過生物組織分離純化獲得，在合成過程中易產生其他核苷類的雜質，已確認的核苷類雜質包括鳥苷、尿苷、肌苷和腺嘌呤等，雖然目前已有各種方法獲得腺苷的晶型，例如，CN1629178A公開了將腺苷粗品加熱溶清，0-5℃冷凍結晶12小時以上，過濾烘干得針狀結晶的腺苷80g，收率60％。CN110776543A公開了將腺苷粗品加入100℃熱純水中回溶至80g/L左右，降溫到10℃以下育晶后抽濾得腺苷成品633kg，產品純度98.6％。CN111171097A公開了將腺苷溶液降溫至4℃，保冷4小時結晶，過濾分離得到腺苷成品54.1g，顏色白色，液相純度99.50％，外標含量99.68％。總收率為80.75％。CN1727356A公開了將腺苷粗品投入純化水，在攪拌下加熱至溶清，回流過濾，降溫至5℃以下離心，將結晶烘干，得白色腺苷結晶。闞微娜等在HPLC法檢查腺苷注射液的有關物質文獻中公開了酸破壞試驗、堿破壞試驗、高溫破壞試驗、氧破壞試驗、光破壞試驗對雜質含量均有不同程度的影響，目前在上述制備腺苷晶型的現有技術當中，都不同程度地用到了酸、堿、高溫，個別晶型也已經表現出純度不夠，也不確定得到的晶型是否穩定。因此，仍需要對腺苷的結晶工藝開展深入研究，不僅要獲得穩定性好、不易降解的腺苷晶型，而且應當獲得結晶后雜質含量低的晶型，從而進一步確保產品的穩定性。

發明內容

本發明的發明人考察了腺苷在不同結晶條件下得到的結晶產物，對所得結晶產物進行了X-射線粉末衍射、紅外檢測以及熱重分析和DSC檢測，發現在某些特定的結晶條件下，不僅可以得到一種穩定性良好的晶型，而且其雜質譜表現更低，增強產品的穩定性同時提升了產品的質量。

本發明提供的腺苷晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在11.5°±1、15.2°±1、17.5°±1、18.9°±1、20.5°±1、23.0°±1、24.5°±1和27.4°±1處具有衍射峰。