[發(fā)明專利]一種用于選擇性對抗炎性細(xì)胞的包裹氯喹的變性白蛋白納米粒子及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請日: 2021-12-14
• 公開（公告）號: CN114146065A
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 查正寶;馬玉佩
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/4706;A61K47/42;A61P1/00;A61P29/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責(zé)任公司 34101
• 代理人: 盧敏

本發(fā)明公開了一種用于選擇性對抗炎性細(xì)胞的包裹氯喹的變性白蛋白納米粒子及其制備方法和應(yīng)用，其是以變性白蛋白納米粒子為載體，包裹有藥物氯喹。本發(fā)明的納米粒子具有良好的穩(wěn)定性、生物相容性且能被巨噬細(xì)胞高效率內(nèi)化，可有效地針對結(jié)腸部位的炎性細(xì)胞，從而減緩炎癥以用于治療由葡聚糖硫酸鈉引起的結(jié)腸炎疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于選擇性對抗炎性細(xì)胞的包裹氯喹的變性白蛋白納米粒子。

背景技術(shù)

炎癥性疾病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種消化系統(tǒng)疾病，大致分為兩類：潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，可以累及整個消化道，主要是回腸、結(jié)腸和盲腸炎癥。發(fā)病機(jī)制及發(fā)病原因到目前尚不明確，其主要癥狀表現(xiàn)為持續(xù)性腹瀉、體重下降、疲勞、便血和腹部疼痛。IBD通常被認(rèn)為是由遺傳易感性、腸道免疫異常、菌群失調(diào)和環(huán)境等多因素相互作用而造成的慢性、易復(fù)發(fā)性疾病。而隨著國民經(jīng)濟(jì)的提升和國民生活方式的逐漸西化，近年來我國的炎癥性腸病的病例數(shù)不斷的攀升。盡管IBD直接導(dǎo)致的死亡人數(shù)不多，但I(xiàn)BD慢性且易復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，不僅如此，這種腸部炎癥刺激會增加病人罹患血栓、關(guān)節(jié)炎癥、原發(fā)性膽管炎等并發(fā)癥的風(fēng)險，給患者家庭及社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)壓力和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。截止到目前，臨床上尚未出現(xiàn)能夠徹底治愈IBD的藥物，大多數(shù)用于一線治療的藥物如5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)主要用于患者癥狀緩解但無法實(shí)現(xiàn)根治，并且長期服用存在導(dǎo)致患者惡心、嘔吐、結(jié)腸炎癥狀加劇及肝腎毒性等副作用的風(fēng)險。因此，開發(fā)一種安全、有效的IBD治療策略具有重要的研究價值。

自從1985年報(bào)道日本學(xué)者首次采用葡聚糖硫酸鈉(dextran sulphate sodium,DSS)制備出倉鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型后，已有大量數(shù)據(jù)證明DSS結(jié)腸炎模型的病因、臨床癥狀、病理改變及治療應(yīng)答均與人類潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)相似。因此，DSS結(jié)腸炎模型對于研究UC病因、發(fā)病機(jī)制及腫瘤疾病，成為了一種很重要治療手段，也是目前應(yīng)用最為廣泛的UC模型之一。

氯喹最早作為一種價格低廉的抗瘧疾藥物廣泛應(yīng)用于臨床，在臨床上的應(yīng)用主要是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病的治療。此外，氯喹已被證明具有抗癌活性或預(yù)防作用，并且作為一種熟知的自噬抑制劑，可以使得p62蛋白含量積累。令人驚喜的是，近年來越來越多的研究表明，氯喹還有著較強(qiáng)的抗炎能力，并且在很多已知的炎癥模型中都起到了較好的效果。但其在臨床上因?yàn)槎靖弊饔幂^大，用藥時間和劑量較大，所以亟需開發(fā)一種具有優(yōu)異性質(zhì)的載體將其搭載并運(yùn)送到作用部位。

而目前針對于炎癥性疾病，納米載體被廣泛應(yīng)用于搭載藥物去發(fā)揮不同作用，不同的研究人員和實(shí)驗(yàn)室也開發(fā)了各種各樣的納米粒子用于治療。但是傳統(tǒng)納米粒子有著成本高昂、代謝困難、生物安全性等難以保障的問題，而牛血清白蛋白(BSA)去溶后交聯(lián)制備的納米粒子是一種很有前途的藥物載體。牛血清白蛋白(BSA)是一種無毒、可生物降解、生物相容性好、價格低廉的蛋白質(zhì)，廣泛應(yīng)用于藥物緩釋系統(tǒng)。而經(jīng)過乙醇去溶法制備的變性白蛋白納米粒子仍然擁有良好的生物相容性，且研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，這種納米粒子可以被炎癥部位的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞高效率內(nèi)化，這使得其在特異性靶向方面有著很深的潛力。于是這讓本發(fā)明可以便于搭載氯喹藥物針對于結(jié)腸部位的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞進(jìn)行特異性輸送，從而通過抑制這些細(xì)胞自噬造成p62蛋白的積累再進(jìn)一步的減少炎癥因子的釋放，從而達(dá)到一個治療結(jié)腸炎的目的。

發(fā)明內(nèi)容

為解決由葡聚糖硫酸鈉引起的結(jié)腸炎疾病以及傳統(tǒng)納米粒子成本高昂、代謝困難、生物安全性難以保障等問題，本發(fā)明構(gòu)建了一種用于選擇性對抗炎性細(xì)胞的包裹氯喹的變性白蛋白納米粒子，并將其應(yīng)用于由葡聚糖硫酸鈉DSS引起的結(jié)腸炎疾病治療。

本發(fā)明為解決技術(shù)問題，采取如下技術(shù)方案：