[發明專利]一種雷西納德相關雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202111528498.5
• 申請日: 2021-12-14
• 公開（公告）號: CN113979958A
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發明（設計）人: 吳進;張麗杰;王海霞
• 申請（專利權）人: 海南鑫開源醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種雷西納德相關雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1)將1-環丙基萘進行硝化反應，得到硝化混合物；

S2)將所述硝化混合物經還原反應后，得到還原混合物；

S3)將所述還原混合物與酸性物質在第一有機溶劑中混合，進行第一次降溫析晶，得到式(II)所示的化合物；

S4)將所述式(II)所示的化合物與硫光氣反應，得到式(III)所示的化合物；

S5)將所述式(III)所示的化合物與甲酰肼反應，得到式(IV)所示的化合物；

S6)將所述式(IV)所示的化合物與式(V)所示的鹵代乙酸酯反應，得到式(VI)所示的化合物；

S7)將所述式(VI)所示的化合物經溴化劑溴化后，得到式(VII)所示的化合物；

S8)將所述式(VII)所示的化合物水解后，得到式(I)所示的雷西納德相關雜質；

其中，X為鹵原子，R為C1～C3的烷基。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S1)中硝化反應所用的硝化試劑選自硝酸、硝酸鉀與硫酸的混合物或硝酸與硫酸的混合物；所述硝化反應在有機溶劑中進行；所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃與1,2-二氯乙烷中的一種或多種；所述硝化反應的溫度為60℃～100℃。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2)中還原反應在金屬催化劑存在的條件下進行；所述金屬催化劑選自金屬鐵和/或鋅；所述還原反應在酸性溶液或堿性溶液中進行；所述還原反應的溫度為80℃～120℃；所述酸性溶液優選為乙酸或乙酸與水的混合溶液；所述堿性水溶液中的堿為氯化銨。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S3)中酸性物質為酒石酸；所述第一有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯與丙酮的一種或多種；所述第一次降溫析晶的溫度為-10℃～15℃。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S3)中第一次降溫析晶后，加入水與有機溶劑并調節體系的pH值至中性或弱堿性，分離有機相除去有機溶劑后，加入酸性物質與第二有機溶劑，進行第二次降溫析晶，得到式(II)所示的化合物。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述水與有機溶劑的體積比為1：(1～2)；所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯與丙酮的一種或多種。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，調節體系的pH值為7～8；所述含有酸性物質的第二有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯與丙酮的一種或多種；所述第二次降溫析晶的溫度為-10℃～15℃。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S4)中式(II)所示的化合物與硫光氣的摩爾比為1：(1～5)；反應的溫度為20℃～50℃；

所述步驟S5)中式(III)所示的化合物與甲酰肼的摩爾比為1：(1～3)；反應的溫度為30℃～80℃；

所述步驟S6)中式(IV)所示的化合物與式(V)所示的鹵代乙酸酯的摩爾比為1：(1～3)；

所述步驟S7)中反應的溫度為30℃～50℃；

所述步驟S8)中水解的溫度為0℃～50℃。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹵代乙酸酯選自溴乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、溴乙酸乙酯與氯乙酸乙酯中的一種或多種；

所述溴化劑為N-溴代琥珀酰亞胺；

所述步驟S8)中水解在甲醇中進行；所述水解為堿性水解；所述水解加入的堿選自氫氧化鈉和/或氫氧化鋰。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S8)中水解后，加入水與有機溶劑，調節體系的pH值為2～3，分離有機相，并將有機相濃縮、降溫析晶，得到式(I)所示的雷西納德相關雜質。