[發(fā)明專利]一種腎透明細(xì)胞癌生物標(biāo)志物及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111524794.8
• 申請(qǐng)日: 2021-12-14
• 公開（公告）號(hào): CN114350795A
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李魯遠(yuǎn);王蕾;張智松;王滟;宋圓圓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 天津心知意達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 12260
• 代理人: 趙佳

提供一種腎透明細(xì)胞癌生物標(biāo)志物及其應(yīng)用，為腎透明細(xì)胞癌的診斷與免疫治療方案體提供參考數(shù)據(jù)。本發(fā)明提供的基因標(biāo)志物RHBDF2在腎透明細(xì)胞癌中具有特異性，可以作為新型標(biāo)志物用于腎透明細(xì)胞癌評(píng)價(jià)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種腎透明細(xì)胞癌基因檢測(cè)領(lǐng)域，涉及一種腎透明細(xì)胞癌生物標(biāo)志物及其用途。

背景技術(shù)

腎癌是世界上普遍發(fā)生的癌癥類型之一，約占成人惡性腫瘤的2％，其中腎透明細(xì)胞癌是發(fā)病率和轉(zhuǎn)移率較高的腎癌，占到腎癌總量的78％。在中國(guó)，每年新發(fā)腎癌約66800例，同時(shí)有約23400人死于腎癌。腎透明細(xì)胞癌在發(fā)病早期癥狀不明顯，約30％的患者在確診時(shí)已成晚期。對(duì)于腎透明細(xì)胞癌的治療包括手術(shù)切除、放化療和靶向治療等手段，然而早期的腎透明細(xì)胞癌在切除后仍有10％～20％的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移概率，對(duì)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤而言，手術(shù)治療受限，并且對(duì)放療和激素療法、全身性化學(xué)療法具有抗性，這使得晚期的腎透明細(xì)胞癌成為死亡率極高的疾病。近些年興起的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和抑制VEGF的分子靶向療法在腎透明細(xì)胞癌的治療中呈現(xiàn)了良好作用，但仍有很多患者不具有響應(yīng)性。

為了保證治療的有效性，對(duì)治療的精準(zhǔn)性提出了更高的要求，在開展藥物施用前對(duì)腫瘤的特點(diǎn)和用藥效果需做出預(yù)判。如臨床上目前主要用腫瘤直徑或生物學(xué)改變來(lái)評(píng)估靶向治療藥物的療效。Stewart等人研究腫瘤組織標(biāo)本時(shí)鑒定到CAIX蛋白的表達(dá)情況能有效預(yù)測(cè)靶向藥物的臨床療效，此外，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等也能作為腫瘤預(yù)后和治療的評(píng)價(jià)因子。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan KetteringCancer Center，MSKCC)模型是免疫治療時(shí)代首先建立的預(yù)測(cè)模型，但目前也還未形成一套基于基因表達(dá)水平的預(yù)測(cè)模型，腫瘤內(nèi)的基因表達(dá)狀態(tài)與腫瘤在治療中的反應(yīng)性之間具有更為直接和密切的聯(lián)系。

菱形蛋白超家族的成員是具有6個(gè)或7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的蛋白，這些蛋白廣泛存在真核與原核生物中并參與多種重要的生物學(xué)過(guò)程。它們也被證明與疾病發(fā)展有關(guān)，如癌癥和自身免疫性疾病。根據(jù)有無(wú)蛋白水解酶活性，菱形蛋白可分為兩類，具有蛋白水解活性的菱形蛋白包括RHBDD1、RHBDL1、RHBDL2、RHBDL3和PARL，它們能夠催化其底物的裂解并調(diào)節(jié)相關(guān)通路。非活性蛋白包括RHBDF1、RHBDF2(也分別稱為iRhom1和iRhom2)也能夠通過(guò)EGFR配體激活EGFR通路。菱形蛋白在癌癥進(jìn)展中的作用是癌癥研究中一個(gè)重要但未被充分探索的課題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種腎透明細(xì)胞癌生物標(biāo)志物及其應(yīng)用，為腎透明細(xì)胞癌的診斷與免疫治療方案提供參考數(shù)據(jù)。本發(fā)明提供的基因標(biāo)志物在腎透明細(xì)胞癌中具有特異性，可以作為新型標(biāo)志物用于腎透明細(xì)胞癌評(píng)價(jià)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

本發(fā)明的第一方面，提供一種RHBDF2或者檢測(cè)RHBDF2的試劑在制備用于診斷腎透明細(xì)胞癌或評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌惡化程度的基因標(biāo)志物中的用途。

優(yōu)選地，在該用途中，所述檢測(cè)RHBDF2的試劑包括檢測(cè)RHBDF2的核酸探針、引物或特異性抗體。

在該用途中，RHBDF2基因在腎透明細(xì)胞癌組織中水平顯著高于癌旁組織，RHBDF2基因的表達(dá)水平與腎透明細(xì)胞癌stage或grade分級(jí)具有正相關(guān)關(guān)系。

本發(fā)明對(duì)包含75例腎透明細(xì)胞癌患者組織與癌旁組織的芯片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，根據(jù)染色強(qiáng)度與染色比例進(jìn)行組化評(píng)分，染色強(qiáng)度設(shè)置1-5分，染色比例設(shè)置1-3分，根據(jù)兩項(xiàng)評(píng)分乘積獲得組化染色評(píng)分。其中有60對(duì)腫瘤組織的RHBDF2的染色強(qiáng)度明顯高于癌旁組織，根據(jù)患者腫瘤的分級(jí)信息進(jìn)行分類，RHBDF2在高級(jí)別腫瘤中具有更高強(qiáng)度的著色。芯片購(gòu)自上海芯超生物樣本庫(kù)。

本發(fā)明的第二方面，提供一種RHBDF2在制備用于指示腎透明細(xì)胞癌免疫浸潤(rùn)程度的基因標(biāo)志物中的用途。