[發明專利]不對稱氫化構建盧美哌隆中間體的方法及盧美哌隆中間體

在審

• 申請號: 202111522383.5
• 申請日: 2021-12-13
• 公開（公告）號: CN114105985A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 鄭龍生;劉新軍;陳根強;張緒穆
• 申請（專利權）人: 南方科技大學坪山生物醫藥研究院
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;C07D471/04
• 代理公司: 深圳市蘭鋒盛世知識產權代理有限公司 44504
• 代理人: 羅炳鋒

本發明適用于藥物合成技術領域，提供了一種不對稱氫化構建盧美哌隆中間體的方法及盧美哌隆中間體，本發明利用Ir?ZhaoPhos催化不對稱氫化得到手性化合物2，對映體選擇性高、轉化效率高(S/C＝5000?10000)，收率高，反應條件溫和，有利于降低成本，接著將該手性化合物2與N?甲基?2?氯乙胺鹽酸鹽進行N?烷基化反應得到化合物3，然后在強堿性條件下環化得到盧美哌隆中間體4，工藝步驟少，合成效率高，更有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其涉及一種不對稱氫化構建盧美哌隆中間體的方法及盧美哌隆中間體。

背景技術

盧美哌隆(通用名：Lumateperone tosylate，商品名為Caplyta)，化學名為：1-(4-fluorophenyl)-4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1Hpyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)butan-1-one,4-methylbenzene-sulfon ate。盧美哌隆甲磺酸鹽的分子量：393.50；CAS登記號：1187020-80-9(Lumateperone tosylate),313368-91-1(Lumateperone)；結構式為式I所示：

抗精神病藥盧美哌隆Lumateperone由生物制藥企業Intra-CellularTherapies開發，2019年12月獲美國食品藥物監督管理局(FDA)批準上市，用于成人精神分裂癥的治療。盧美哌隆Lumateperone是精神分裂癥治療領域的首創新藥，可協同作用于5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸能系統，其獨特的作用機制使得該藥不僅能改善精神分裂癥患者的陽性癥狀，亦對陰性癥狀及抑郁癥狀有效，常見的不良反應有鎮靜、頭痛、腹瀉、口干等。

現有技術文獻：非專利文獻(J.Med.Chem.2014,57,2670-2682),報道以3,4-二氫-1H-2-喹喔啉酮為原料，經亞硝化、還原、Fischer吲哚反應構建含六氫-γ-咔唑四環結構，然后經氰基硼氫化鈉還原、酰胺甲基化、酰胺還原、酰胺水解得到消旋的順式四環母核，然后與鹵代酮N-烷基化反應，得到消旋體盧美哌隆，最后經手性HPLC拆分得到目標產物盧美哌隆(Scheme 1,路線一)。該路線原料昂貴，路線長，使用大量潛在的劇毒試劑氰基硼氫化鈉作為還原劑，廢液對環境有影響，最后的步驟使用手性拆分得到目標產物，產率低，利用率低。路線二以鹽酸鄰溴苯肼偽原料，經Fisher吲哚反應、硅氫還原、N-酰化反應、鈀催化C-N鍵偶聯反應、N-烷基化反應、亞胺水解和酰胺化反應、酰胺烷基化、酰胺還原、烷氧酰胺水解得到四元環母核，然后經手性HPLC制備得到手性的四元環母核，最后與烷基酮N-烷基化反應得到目標產物盧美哌隆。該路線同樣路線長，使用大量的還原劑，使用貴金屬鈀催化偶聯，最后使用手性HPLC拆分得到關鍵母核，同樣產率低、產品利用率低(Scheme 1,路線二)。以上路線都不具有工業應用價值。

專利(WO 2008112280)技術路線如Scheme 2所示。同樣以2-溴苯肼鹽酸鹽與4-哌啶酮鹽酸鹽為原料合成鄰溴六氫-γ-咔唑，接著硅氫化還原、(S)-(+)-扁桃酸成鹽拆分得到光學純的鄰溴八氫-γ-咔唑，然后哌啶環N-烷氧羰基化，氫化吲哚環N上烷基化、銅催化Ullman偶聯構建四元環，最后硼氫化還原酰胺，得到盧美哌隆關鍵中間體。