[發明專利]一種靶向miR-493/HIF-1α/PDK1制備藥耐藥性藥物的應用

在審

• 申請號: 202111521107.7
• 申請日: 2021-12-13
• 公開（公告）號: CN114177293A
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 劉文靜;邱建閣;趙艷秋;江秉華
• 申請（專利權）人: 河南省腫瘤醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;C12Q1/6886;A61P35/00
• 代理公司: 北京盛凡佳華專利代理事務所(普通合伙) 11947
• 代理人: 王艷

本發明公開了一種靶向miR?493/HIF?1α/PDK1制備藥耐藥性藥物的應用，miR?493、HIF?1α和PDK1在制備治療鉻暴露導致的肺癌藥物中的應用，包括miR?493、HIF?1α和PDK1在制備治療鉻暴露導致的肺癌藥物中的應用，所述治療鉻暴露導致的肺癌藥物包含靶向miR?493、HIF?1α和PDK1的藥物、載體和助劑，所述逆轉腫瘤多藥耐藥性藥物可制備成片劑、顆粒、膠囊或溶液形態，所述腫瘤耐藥性檢測包括以miR?493、HIF?1α和PDK1為靶點或者以下游主要調控分子為靶點的檢測試劑或檢測試劑盒，本發明通過體外和體內實驗，從功能、細胞、蛋白等多個水平進行實驗，證明靶向miR?493、HIF?1α和PDK1介導鉻暴露引起的肺癌的發生發展。

技術領域

本發明涉及生物制藥以及腫瘤耐藥性檢測應用技術領域，具體涉及一種靶向miR-493/HIF-1α/PDK1制備藥耐藥性藥物的應用。

背景技術

鉻廣泛存在于自然界，其存在的主要形式分別為三價鉻和六價鉻，其中六價鉻Cr(VI)具有毒性，Cr(VI)的產生大部分源于工業生產，如不銹鋼生產、焊接、鍍鉻、顏料和染料以及鉻酸鹽化合物等，誘發的癌癥有肺癌、鼻癌和鼻竇癌等。目前，Cr(VI)已被國際癌癥研究機構(IARC)確認為I類致癌物。Cr(VI)可通過等電和等結構陰離子轉移通道進入細胞，在細胞中Cr(VI)被還原成三價鉻，三價鉻可與核酸和蛋白質形成穩定的絡合物，導致DNA損傷且干擾DNA修復，從而誘導癌癥的發生。相關研究報道，Cr(VI)致癌的機制包括Cr(VI)誘導的氧化應激、DNA損傷和調控表觀遺傳修飾等。基于已有的Cr(VI)的致癌機制，有研究表明Cr(VI)可通過調節關鍵信號通路、microRNA失調、組蛋白修飾和DNA甲基化等影響癌癥的發生發展。

微小RNAs(microRNAs、miRNAs)是約為21-22個核苷酸長的非編碼RNA家族，通過與靶基因的3’非翻譯區(3’-UTR)中的互補序列結合，調控靶基因的轉錄。miRNAs通過抑制靶基因的表達進而調控腫瘤的發生發展。研究表明，miR-143通過調節IL-6/HIF-1α及其下游信號通路抑制CrT細胞的增殖和血管生成，即Cr(VI)能夠導致miRNAs的失調從而調控細胞的惡性轉化。以往研究中，miR-493的表達水平在肝癌、大腸癌、舌鱗癌、肺癌及結直腸癌等癌癥中顯著降低。

有研究表明丙酮酸脫氫激酶1(PDK1)在乳腺癌、卵巢癌、膠質瘤、大腸癌和胃癌等多種人類惡性腫瘤中的表達水平顯著升高，并調控腫瘤細胞的發生發展，且是糖酵解過程中的主要調控分子。PDK1是PDK家族的一員，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷酸化和失活丙酮酸脫氫酶(PDH)E1α的主要成員。PDK1抑制PDH A1，阻斷丙酮酸生成乙酰輔酶A，無法進入TCA循環量，而促使丙酮酸主要轉化為乳酸。缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)是一種轉錄因子，在腫瘤的發生發展中起重要作用，在多種腫瘤中顯著高表達。

我們的研究發現，人肺支氣管上皮細胞BEAS-2B(B2B)經Cr(VI)長期誘導后得到的人肺支氣管上皮惡性轉化的細胞BEAS-Cr(CrT)，其與B2B細胞相比，丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)的表達水平顯著升高。CrT細胞中糖酵解水平較B2B細胞顯著升高。同時miR-493在CrT細胞中較B2B細胞表達水平顯著降低，且miR-493的低表達介導了HIF-1α和PDK1的表達水平升高。本研究通過探究PDK1、miR-493和HIF-1α對CrT細胞的葡萄糖攝取、乳酸產生、細胞增殖、細胞遷移和克隆形成等生物學功能的影響，為鉻接觸職業病的早期診斷和預防癌變提供新思路。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供一種靶向miR-493/HIF-1α/PDK1制備藥耐藥性藥物的應用，包括miR-493、HIF-1α和PDK1在制備治療鉻暴露導致的肺癌藥物中的應用。

優選的：所述治療鉻暴露導致的肺癌藥物包含靶向miR-493、HIF-1α和PDK1的藥物、載體和助劑。

優選的：所述逆轉腫瘤多藥耐藥性藥物可制備成片劑、顆粒、膠囊或溶液形態。