[發(fā)明專利]一種靶向維甲酸受體的微小RNA及其抗庫(kù)欣病用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111504946.8
• 申請(qǐng)日: 2021-12-10
• 公開（公告）號(hào): CN116254262A
• 公開（公告）日: 2023-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫嵐;呂婷婷;張子睿;李尚
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113;C12Q1/6883;C12Q1/6886;C12N15/11;A61K45/00;A61K31/7088;A61K31/713;A61P5/38;A61P35/00
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本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種靶向維甲酸受體的微小RNA及其抗庫(kù)欣病用途，具體涉及miRNA?182或其抑制劑在診斷和治療庫(kù)欣病中的應(yīng)用。本發(fā)明通過庫(kù)欣病模式細(xì)胞和庫(kù)欣病模式動(dòng)物樣本，利用針對(duì)miRNA?182標(biāo)志物的引物檢測(cè)其表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)miRNA?182在庫(kù)欣病進(jìn)程中表達(dá)顯著增加，其通過下調(diào)RARG表達(dá)，進(jìn)而增加增殖蛋白JNK、cJUN磷酸化，減少細(xì)胞凋亡。因此miRNA?182可以作為一種新的庫(kù)欣病標(biāo)志物，miRNA?182抑制劑對(duì)庫(kù)欣病靶向治療具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，靶向維甲酸受體的miRNA-182在診斷和/或治療庫(kù)欣病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是垂體前葉發(fā)生的良性激素分泌性腫瘤，屬罕見病，是庫(kù)欣病的主要病因。

庫(kù)欣病的患病率在每百萬(wàn)分之四十，發(fā)病率在每年每百萬(wàn)分之1.2至2.4，主要發(fā)病年齡段在40～60歲，女性發(fā)病率是男性的5倍。庫(kù)欣病使病人垂體前葉長(zhǎng)期過度分泌ACTH，刺激腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過量皮質(zhì)醇，臨床表現(xiàn)為庫(kù)欣綜合征，病理變化包括但不限于：向心性肥胖、水牛背、毛發(fā)增多、皮膚肌肉萎縮、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、免疫損傷和性功能障礙。

庫(kù)欣病存在下丘腦-垂體-腎上腺軸機(jī)能紊亂，是一種耗竭性疾病，極少自行緩解，若不及時(shí)診治，病死率高。

庫(kù)欣病的治療可分為手術(shù)治療、放射治療和藥物治療。手術(shù)治療作為目前的主要治療方式存在微腺瘤清除不徹底、復(fù)發(fā)率高、有感染風(fēng)險(xiǎn)等不足，因此庫(kù)欣病的藥物治療是很有必要的。

庫(kù)欣病的治療藥物可分為作用于垂體的藥物、作用于腎上腺的藥物和糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑。但目前上市的藥物少、藥物可及性差，已有藥物主要通過抑制激素分泌緩解癥狀，需要長(zhǎng)期用藥且治標(biāo)不治本，因此藥物治療僅作為輔助治療手段，尋找新的安全有效的靶向治療藥物迫在眉睫。

miRNAs是大小約20-23bp廣泛存在于真核生物中的一類內(nèi)源性的非編碼單鏈小分子RNA，它們通過與靶基因3'端非編碼區(qū)域結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，從而參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝等過程。miRNAs的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中充當(dāng)著抑癌基因或癌基因的角色。研究表明基于miRNA的基因治療方法可以作為一種有效的腫瘤靶向治療手段。

維甲酸受體RARG是庫(kù)欣病的積極治療靶點(diǎn)。而miRNA-182是RARG的抑制劑，通過與RARG結(jié)合調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，靶向維甲酸受體的miRNA-182或其抑制劑在診斷和/或治療庫(kù)欣病中發(fā)揮作用。

對(duì)miRNA-182診斷庫(kù)欣病或其抑制劑制備抗庫(kù)欣病藥物中的作用尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抑制庫(kù)欣病發(fā)展的miRNA分子藥物在制備治療庫(kù)欣病藥物中的應(yīng)用，同時(shí)為庫(kù)欣病的早期診斷提供miRNA標(biāo)志物，從而為庫(kù)欣病患者的治療提供一種不良反應(yīng)輕微的解決辦法。

本發(fā)明的上述目的通過以下的技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)：

一方面，本發(fā)明提供了miRNA-182在診斷庫(kù)欣病中的應(yīng)用。

一種用于庫(kù)欣病診斷的miRNA標(biāo)志物，具體地，所述miRNA標(biāo)志物為miRNA-182簇；更具體地，所述miRNA-182簇選自hsa-miR-182。

優(yōu)選的，所述miRNA-182簇選自hsa-miR-182-3p，其核苷酸序列為UGGUUCUAGACUUGCCAACUA；所述miRNA-182簇選自hsa-miR-182-5p，其核苷酸序列為UUUGGCAAUGGUAGAACUCACACU。