[發明專利]瘤內注射變異膠原酶治療癌癥的方法

在審

• 申請號: 202111501701.X
• 申請日: 2021-12-09
• 公開（公告）號: CN114681596A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 倉勇;劉藝惠;蔣劍平;施晟
• 申請（專利權）人: 杭州觀蘇生物技術有限公司
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61K9/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京慧而行專利代理事務所(普通合伙) 11841
• 代理人: 李銳

本發明涉及瘤內注射變異膠原酶治療癌癥的方法。本發明提供了一種治療癌癥的方法，其特征在于，在患有癌癥的個體的腫瘤內注射包含變異膠原酶的組合物，以減少腫瘤微環境的細胞外基質內的膠原蛋白的豐度。利用本發明的方法，可降低腫瘤的僵硬度和體積以及協助免疫細胞的浸潤，特別是細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的浸潤增加。當與免疫檢查點阻斷療法、靶向療法和化學療法相結合時，本發明提供的變異膠原酶注射劑具有協同的抗腫瘤活性。

優先權和相關申請

本申請要求2020年12月29日提交的名稱為“瘤內注射膠原酶治療癌癥的方法”的中國專利申請202011596224.5的優先權，該申請包括附錄在內的全部內容作為參考并入本申請。

技術領域

本發明屬于生物藥品的癌癥治療方法應用領域，具體涉及瘤內注射變異膠原酶治療癌癥的方法。

背景技術

癌癥是現今世界上公共衛生的棘手問題之一，2018年大約有1800萬癌癥患者，960萬人死于癌癥，也就是每六人中有一人死于癌癥^[1,2]。世界衛生組織預測，到2040年，全世界將有2940萬癌癥患者^[1]。為了治療癌癥，找到有效的癌癥治療方法成為了重要任務。黑色素瘤、胰腺癌和膽管癌這一類以腫瘤纖維化為特征的疾病值得注意，因為其腫瘤微環境的纖維化，為免疫細胞或藥物的作用帶來了更多困難。2020年，全球有大約32萬黑色素瘤患者、50 萬胰腺癌患者，并且胰腺癌也成為了第七高死亡人數的癌癥，約47萬人^[3,4]。

如今，治療癌癥的方法主要分為：手術切除、放射療法、抗癌藥物療法 (化學療法)以及免疫阻斷抑制劑聯合療法。然而基于腫瘤的特性，讓靶向藥物有效的到達腫瘤細胞并產生作用成為了難題。腫瘤的細胞外基質，如膠原蛋白和透明質酸，會促進腫瘤的增長和轉移，成為天然的藥物擴散屏障，阻斷淋巴細胞和靶向藥物的浸潤^[5,6]。例如，膠原蛋白參與癌組織的纖維化，并且在膠原蛋白充足的區域，纖連蛋白、透明質酸、層粘連蛋白和基質金屬蛋白酶與膠原蛋白作用影響癌細胞。又如，透明質酸是一種糖胺聚糖，它聚集在腫瘤細胞表面及其周圍空間。在免疫細胞向腫瘤的行進中，透明質酸構成了一道屏障，并壓迫血管、阻礙化療的進行。因此對于纖維化的、硬質的腫瘤，現有的抗腫瘤療法也并不能很好的發揮作用，近幾年來，大家在積極的找尋能夠協助治療的通路。

實體瘤的結構復雜，既包含了腫瘤細胞，也包含了脈管系統、細胞外基質、基質細胞和免疫細胞。其中，腫瘤微環境占腫瘤塊的較大部分，細胞外基質是腫瘤微環境中最豐富的成分，而膠原蛋白和透明質酸又在細胞外基質中最豐富^[6]。有研究發現腫瘤微環境出現細胞外基質和間質成分改變，是可能影響治療效果和導致組織僵硬的因素，也提出腫瘤的硬度與富含膠原蛋白和成纖維細胞的腫瘤體積正相關，進一步分析也發現膠原蛋白的密度與腫瘤的硬度呈正相關，但透明質酸的密度與腫瘤的硬度并未顯著相關^[6,7]。在實體瘤中，細胞外基質的作用與在正常器官內有所不同，瘤內信號傳導、轉運機制、新陳代謝、氧合作用和免疫原性都受到細胞外基質的影響。也有研究提出，膠原蛋白不僅構成腫瘤微環境的支架，而且能夠影響腫瘤微環境，參與到了腫瘤進展的過程^[8]。