[發明專利]一種基于D1

在審

• 申請號: 202111496073.0
• 申請日: 2021-12-09
• 公開（公告）號: CN114272397A
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 張巖;李廣文;朱進霞;孫雨麗;李林璘;朱霖;孔繁淵
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: A61K51/04
• 分類號: A61K51/04;C12N5/09;A61K101/02
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 耿小強

本發明涉及一種基于D1受體靶向分子探針在胰島β細胞顯像中的應用，屬于放射性藥物化學技術領域。本發明通過實驗證明，D₁受體靶向分子探針可用于監測胰島β細胞的數量，進而可為糖尿病和胰島素瘤的早期診斷及療效監測提供一種新的顯像探針。另外，也可為糖尿病和胰島素瘤的治療提供一種新思路。

技術領域

本發明涉及一種基于D₁受體靶向分子探針的新用途，具體涉及一種基于D₁受體靶向分子探針在胰島β細胞顯像中的應用。屬于放射性藥物化學領域，

背景技術

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是當今社會影響人類健康的重大疾病之一。2019年，全球約4.63億人患糖尿病(11個人中有1個為糖尿病患者)，其中，我國糖尿病患者數居第一位，約為1.164億。胰島β細胞的減少和胰島素分泌功能的降低是糖尿病最主要的病理特征。在糖尿病研究過程中的胰島β細胞直接信息主要來源于人死后的胰腺活檢研究，無論健康人還是糖尿病患者，在體內進行胰腺活檢以測定胰島β細胞在臨床研究中都是不可接受的。在糖尿病發展過程中，胰島β細胞的數量與其功能的改變并非總是一致，通常，在胰島素分泌減少導致血糖升高前，胰島β細胞數量就已開始減少，其數量減少至50-60％就會出現相關癥狀。早發現、早治療是治療糖尿病的最佳策略。

胰島素瘤是一種由胰島β細胞過度增殖引起的腫瘤，患者胰島素分泌不受低血糖抑制進而引起低血糖癥，不僅影響患者的生活質量，甚至威脅患者生命。由于腫瘤體積小(1cm)，傳統的成像技術如腹部超聲、計算機斷層掃描(CT)等很難定位病變。

正電子發射斷層顯像(Positron Emission Tomography,PET)和單光子發射計算機斷層成像(Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)是臨床應用較廣的成像技術，可以動態、定量和無創地研究正電子藥物進入體內后的生理變化，具有高分辨率和高靈敏度，可用于疾病早期診斷和療效評價。分子探針是PET和SPECT顯像的關鍵，由于胰腺組織中胰島β細胞濃度較低(約為2-3％)，因此，研發性質優良、高特異性的分子探針用于胰島β細胞顯像也是臨床PET和SPECT應用的急需。研究結果可以為糖尿病患者提供早期診斷、分期與分級、療效監測及預后判斷等明確的診療信息。

研究人員針對不同的受體和轉運體等靶點，如胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)和II型囊泡單胺轉運體(VMAT2)，對胰島β細胞靶向分子探針進行了廣泛探索，部分結果展現出了潛在的應用前景，但也表現出特異性不高，非靶組織器官顯像干擾和無法準確定量胰島β細胞等不足。因此，基于胰島β細胞新靶點的新型分子探針仍需得到研究，彌補現有探針的不足。

2014年發表的文獻[Chen Y,Hong F,Chen H,Fan R-F,Zhang X-L,Zhang Y,ZhuJ-X.Distinctive expression and cellular distribution of dopamine receptors inthe pancreatic islets of rats.Cell Tissue Res 2014,357(3):597-606]，報道了多巴胺(DA)受體在胰島細胞中的分布情況。該研究運用免疫熒光雙標染色、PCR和Western Blot等技術，研究了多巴胺(DA)五種受體在大鼠胰島的細胞定位，發現多巴胺(DA)的D₁受體大量表達在胰島β細胞上，并且，D₁受體的表達隨著胰島β細胞的減少而顯著下降，在四氧嘧啶誘導的特異性損毀胰島β細胞的Ⅰ型糖尿病模型中，D₁受體的表達明顯降低。