[發明專利]用于治療潰瘍性結腸炎的結腸靶向納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 202111489518.2
• 申請日: 2021-12-07
• 公開（公告）號: CN114376987B
• 公開（公告）日: 2023-09-22
• 發明（設計）人: 胡容峰;邵良玉;王楠;方文悠;高松
• 申請（專利權）人: 安徽中醫藥大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/606;A61K47/36;A61K47/32;A61P1/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京知聯天下知識產權代理事務所(普通合伙) 11594
• 代理人: 張迎新

本發明涉及一種用于治療潰瘍性結腸炎的結腸靶向納米粒及其制備方法，該制備方法包括：將海藻酸鈉溶液滴加至5?氨基水楊酸溶液中，制備海藻酸鈉包覆5?氨基水楊酸納米晶；將殼聚糖溶液滴加至海藻酸鈉包覆5?氨基水楊酸納米晶中，超聲孵育后離心收集，得到殼聚糖包覆5?氨基水楊酸納米晶；將殼聚糖包覆5?氨基水楊酸納米晶懸浮在海藻酸鈉溶液中，超聲孵育后離心收集，得到殼聚糖?海藻酸鈉包覆5?氨基水楊酸納米晶；將殼聚糖?海藻酸鈉包覆5?氨基水楊酸納米晶在S100溶液中超聲孵育，得到5?氨基水楊酸結腸靶向納米粒。通過以上步驟制備得到的5?氨基水楊酸結腸靶向納米粒可以避免藥物在胃腸道上部(胃和小腸)的釋放，而在結腸環境中持續緩慢釋放。

技術領域

本發明屬于醫藥工程的藥物制劑領域，特別涉及一種用于治療潰瘍性結腸炎的結腸靶向納米粒及其制備方法。

背景技術

潰瘍性結腸炎(ulcerative?colitis，UC)是一種原因尚不十分明確的慢性非特異性炎癥性腸病。臨床以腹痛、腹瀉、體重減輕、黏液膿血便為特征。目前認為潰瘍性結腸炎的病因主要與免疫、遺傳、感染、飲食及精神等多種因素相互作用的結果，核心以腸屏障功能障礙、腸道共生微生物失衡和腸道免疫反應失調有密切關聯，最終導致嚴重的炎癥反應。近年來，隨著生活方式的現代化和環境的暴露，UC的發病率和患病率迅速上升，且趨于年輕化。

5-氨基水楊酸(5-ASA)是治療潰瘍性結腸炎的一線藥物，已被廣泛用于治療輕、中度和活動性UC。據報道，其主要作用部位為腸道黏膜發生炎癥的區域，作用機制為通過抑制結腸黏膜炎癥介質(白三烯、前列腺素)和促炎性細胞因子的合成與釋放，抑制炎性細胞的黏附、遷移和抗炎作用，并可清除活性氧自由基等損傷因子，達到治療炎癥的效果。盡管5-ASA對UC有效，但其治療效果由于其水溶性差和溶解度低而受到很大限制。此外，5-ASA口服常規劑型在上腸區吸收迅速、廣泛而需要非常大劑量的5-ASA來進行治療增加了副作用的表現以及伴隨腹瀉影響在腸道滯留時間短，并導致在結腸區域藥物局部濃度低，因此治療UC的療效較低為了提高藥物的療效，改善藥物的溶解性及有效遞送5-ASA至結腸區域是至關重要的。

納米結晶是由純藥物粒子加入少量表面活性劑或聚合物為穩定劑，將藥物顆粒分散在水中，通過自組裝技術或破碎技術制備的一種亞微膠體分散系，粒徑一般為10～1000nm。這種技術可以降低藥物的粒徑，增加難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速度，可將其制備成適合不同給藥途徑的藥物制劑，增大載藥量、減小給藥劑量和頻率，提高生物利用度。然而，單純的藥物納米晶顆粒小，表面積大，易導致藥物過早泄漏，會降低藥物的治療效果，導致不良的副作用。如何防止藥物納米晶在胃腸道上部迅速溶解，從而最大限度地增加藥物與發炎結腸組織之間的接觸并促進其在近端結腸中的釋放是必須解決的問題。

口服結腸靶向給藥系統(Oral?colon-target?drug?delivery?system，OCDDS)是通過藥物傳遞技術使藥物口服后在上消化道不釋放，而被輸送至回盲部后在結腸部位釋放而發揮局部或全身療效作用的一種新型定位給藥系統。OCDDS能顯著增強局部療效，降低不良反應，彌補了許多傳統口服制劑的不足，在許多胃腸道疾病如潰瘍性結腸炎、克恩羅病、結腸癌等的治療上有廣闊的應用前景。

設計核-殼納米粒子是眾多正在研究的降低納米粒子藥物溶出速率的策略之一。核-殼納米顆粒是一類納米結構材料，由不同的聚合物材料制成外殼包圍的內部核結構，其關鍵特征包括高載藥效率和受控的藥物釋放。逐層(Layer-by-Layer，LbL)自組裝技術主要利用帶相反電荷的聚電解質之間的靜電相互作用時聚電解質相互覆蓋到納米載體表面，從而增強其穩定性、細胞攝取、藥物釋放調控和靶向能力。通過反向電荷聚合電解質的多層交替沉積，載藥載體和藥物微晶以避免在到達結腸之前，胃腸道(GIT)上部中的藥物的初始釋放，從而減少了全身性副作用并增加了結腸中的藥物利用率。

因此，本發明旨在通過自組裝技術制備一種結腸靶向納米粒，能夠有效治療潰瘍性結腸炎，該藥物制劑能夠減少藥物在胃和小腸的釋放，而在結腸環境中實現持續緩慢的釋放藥物。

發明內容