[發明專利]一種雙穩態光調控小分子蛋白降解劑、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202111487466.5
• 申請日: 2021-12-07
• 公開（公告）號: CN114262321A
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 尤啟冬;姜正羽;王軒宇;金雨輝;范靜;王茹嫣;郭小可;徐曉莉;王磊
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D495/14;C07K5/062;A61K31/506;A61K31/551;A61P43/00;A61K38/05
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種雙穩態光調控小分子蛋白降解劑、制備方法及應用，所述蛋白降解劑為以偶氮苯為母核的可逆的光調控開關化合物，可應用于PROTAC設計來實現蛋白降解過程的可逆調控，進而解決PROTAC這類事件驅動型分子不可調控的問題；并且通過優化分子的熱半衰期與藥代動力學性質，設計出了一個具有良好藥代動力學性質的光調控降解分子，拓展了該技術在臨床治療上的應用。

技術領域

本發明涉及一種雙穩態光調控小分子蛋白降解劑，還涉及其制備方法及應用。

背景技術

細胞內的生物過程存在一個復雜的生物網絡，在這個生物網中，多種生物分子協同有序發揮作用。為了盡量減少傳統分子和分子生物學工具在調節信號通路過程中非靶標分子產生影響，目前文獻報道了多種大量不同種類的觸發型和可逆型的調控模塊，這些調控模塊具有多樣的調節方式和結構特點。

目前，已有多種觸發型的光調控模塊被應用于PROTAC分子的調控，這類光觸發型PROTAC分子理論上能夠實現PROTAC分子的局部觸發，降低藥物的毒副作用。作為雙功能分子，PROTAC分子分子量大，生物利用度低且水溶性差，對其成藥性有著不小的影響。另外，降解過程中的不可調控性是PROTAC策略中的一個重要問題，PROTAC分子事件驅動性的特點導致降解過程一旦發生就無法停止，加上降解過程快速且持續，這可能會導致功能性靶蛋白的長時間地過度降解，極大地增加了產生不良反應的風險，限制了PROTAC策略在治療學上的應用。

發明內容

發明目的：本發明針對現有技術中存在PROTAC分子降解的不可調控性的問題，提供了一種雙穩態光調控小分子蛋白降解劑，還提供了所述降解劑的制備方法及應用。

技術方案：本發明公開了一種雙穩態光調控小分子蛋白降解劑，所述降解劑的化學結構通式為：

其中，為苯環或2,4-二甲基吡唑環；

n＝2-6。

優選的，所述降解劑的化學結構通式為：

本發明公開了所述降解劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)取原料化合物A，進行重氮化偶氮反應，得到偶氮中間體化合物B；

(2)將步驟(1)所得偶氮中間體化合物B，通過側鏈取代連接化合物C后得到中間體化合物D；

(3)在堿性條件下，中間體化合物D反應得到所述雙穩態光調控小分子蛋白降解劑。

優選的，所述原料化合物A為對氨基苯甲酸甲酯、對氨基苯甲醇、4-氨基-N-Boc-苯乙胺或1-Boc-4-(4-氨基苯基)哌嗪中的一種。

優選的，所述化合物C為來那度胺、(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩[3,2-f][1,2,4]三唑基[4,3-a][1,4]二氮雜吡啶-6-基)乙酸、(S)-6-(2-溴乙基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮卓或N-(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-N-甲基環丁烷酰胺中的一種。

本發明還公開了所述降解劑的應用，用于在小分子光調控模塊中的應用；進一步的可應用于制備分子生物活性的可逆調控的PROTAC或小分子抑制劑。