[發明專利]利用DNA編碼化合物庫技術制備On-DNA 1,3,4-噁二唑類化合物的方法

在審

• 申請號: 202111484345.5
• 申請日: 2021-12-07
• 公開（公告）號: CN114086260A
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 王高男;翁崢;姚懿;楊舒婷;張琦;安玉龍;蘇文姬;蒯樂天;楊洪芳;亞歷山大·李·薩茨
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C40B40/06
• 分類號: C40B40/06;C40B50/08;C07H1/00;C07H21/04
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 劉昌榮

1.利用DNA編碼化合物庫技術制備On-DNA 1,3,4-噁二唑類化合物的方法，所述方法是以On-DNA氨基硫脲為底物的、酸類化合物參與的關環反應，其特征在于，包括以下步驟：

1)取1摩爾當量的On-DNA氨基硫脲溶液，加入10～2000摩爾當量的小分子酸類化合物溶液和10～2000摩爾當量的縮合試劑，在0～100℃下反應0.1～24小時后，淬滅反應；

2)向反應體系中加入1～100摩爾當量脫硫試劑，在0～100℃下反應0.1～24小時，直至反應結束，最后加入1～3000摩爾當量的堿對反應進行后處理得到反應產物；

其中，所述On-DNA氨基硫脲由水合肼與一段DNA序列的氨基在分子水平通過共價鍵進行連接所得，所述On-DNA氨基硫脲的結構式為其中，結構式中的DNA是由經人工修飾的和/或未修飾的核苷酸單體聚合得到的單鏈或雙鏈的核苷酸鏈，所述小分子酸類化合物是脂肪酸或者芳香酸。

2.如權利要求1所述的利用DNA編碼化合物庫技術制備On-DNA 1,3,4-噁二唑類化合物的方法，其特征在于，所述On-DNA氨基硫脲溶液的摩爾濃度是0.1～5.0mM。

3.如權利要求1所述的利用DNA編碼化合物庫技術制備On-DNA 1,3,4-噁二唑類化合物的方法，其特征在于，步驟1)中，所述On-DNA氨基硫脲溶液包含乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環、無機鹽緩沖液、有機酸緩沖液、有機堿緩沖液中的任意一種或幾種的含水的混合溶劑，且最終On-DNA氨基硫脲溶液中水的含量不低于20％。

4.如權利要求1所述的利用DNA編碼化合物庫技術制備On-DNA 1,3,4-噁二唑類化合物的方法，其特征在于，步驟2)中，所述脫硫試劑為單質碘(I₂)、醋酸碘苯(DIB)、戴斯-馬丁氧化劑(DMP)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(CMPI)、2-碘酰苯甲酸(IBX)、碘甲烷(MeI)、二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、溴乙酸乙酯(BrCH₂COOEt)、對甲苯磺酰氯(TsCl)、氧化汞(HgO)、過氧化氫(H₂O₂)、溴化銅(CuBr₂)、氯化銅(CuCl₂)、醋酸銅(Cu(OAc)₂)、三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)₂)、高氯酸銅(Cu(ClO₄)₂)、硫酸銅(CuSO₄)、氯化亞銅(CuCl)、溴化亞銅(CuBr)、碘化亞銅(CuI)、醋酸汞(Hg(OAc)₂)、氯化汞(HgCl₂)、溴化汞(HgBr₂)、三氟乙酸汞(Hg(OCOCF₃)₂)、碘化汞(HgI₂)、硫酸汞(HgSO₄)、氧化鎳(NiO)、硝酸銀(AgNO₃)、超氧化鉀(KO₂)、的一種或幾種的混合物。

5.如權利要求1所述的利用DNA編碼化合物庫技術制備On-DNA 1,3,4-噁二唑類化合物的方法，其特征在于，步驟1)中，所述脫硫試劑的摩爾當量是10當量。

6.如權利要求1所述的利用DNA編碼化合物庫技術制備On-DNA 1,3,4-噁二唑類化合物的方法，其特征在于，步驟2)中，所述堿為硼酸鈉、硼酸鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、氟化鈉、氟化鉀、氟化銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡咯烷、二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基胺、二乙基胺、吡啶、哌啶、四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的一種或幾種的混合物。