[發明專利]化合物鹽酸賽庚啶在制備預防或治療非洲豬瘟藥物中的應用

有效

• 申請號: 202111471299.5
• 申請日: 2021-12-04
• 公開（公告）號: CN114177176B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 張克山;鄭海學;崔卉梅;田宏;朱紫祥;馮濤;楊帆;曹偉軍;馬旭升;茹毅;郭建宏;劉湘濤
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院蘭州獸醫研究所
• 主分類號: A61K31/4418
• 分類號: A61K31/4418;A61P31/20
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 高為寶

本發明屬于非洲豬瘟治療技術領域，具體涉及化合物鹽酸賽庚啶在預防或治療非洲豬瘟中的應用。本發明發現化合物鹽酸賽庚啶能夠顯著抑制ASFV復制。并且發現鹽酸賽庚啶不僅抑制靶標蛋白D1133L的轉錄和蛋白表達，而且可以降低p30和p72的轉錄和蛋白表達水平，阻止病毒入侵宿主細胞，可用于抑制ASFV的早、晚期感染。因此，化合物鹽酸賽庚啶可用于預防或治療非洲豬瘟。

技術領域

本發明屬于非洲豬瘟治療技術領域，具體涉及一種化合物鹽酸賽庚啶(Cyproheptadine hydrochloride)用于預防或治療非洲豬瘟的新用途。

背景技術

非洲豬瘟(African swine fever，ASF)是由非洲豬瘟病毒(African swine fevervirus，ASFV)感染引起的的一種急性、高度接觸性傳染性疾病，死亡率高達100％。自2018年傳入中國，對國內養豬業造成重大的經濟損失。目前還無商業化疫苗，所以以合理的成本開發有效的抗病毒藥物對治療非洲豬瘟具有重要意義。盡管目前已報道了各種類型的活性抗ASFV藥物，但尚未對這些化合物的體內藥效進行評估。

ASFV是一種雙鏈DNA病毒，主要在單核細胞和巨噬細胞中復制，編碼50多種結構蛋白和100多種非結構蛋白。D1133L是其編碼的解旋酶之一，屬于非結構蛋白，對病毒復制發揮著至關重要的作用，是抗病毒藥治療的潛在靶點。p30和p72是ASFV中的關鍵結構蛋白，能夠在病毒攻擊易感細胞后中和病毒，抑制病毒的依附、復制及內化的過程。其中p30是構成病毒顆粒的主要結構蛋白，也是重要的表面抗原，與宿主細胞嗜性、致病性與免疫原性密切相關。p30表達于ASF的感染早期，通常在感染后2～4h產生，并持續表達于整個感染期間，參與病毒內化，與病毒入侵宿主細胞有關。而p72是一種衣殼蛋白，是非洲豬瘟病毒的主要結構蛋白，能保護病毒核酸免受環境中核酸酶或其他理化因素破壞，同時參與病毒的感染過程且具有良好的免疫原性，該蛋白產生于病毒感染晚期，p72作為ASFV的重要抗原蛋白，是病毒二十面體的主要成分，對于病毒衣殼的形成至關重要，參與病毒結合細胞。

Cyproheptadine hydrochloride中文名為鹽酸賽庚啶，分子式為C21H24ClNO。CAS號為41354-29-4。結構式為是一種抗組胺藥，是5-羥色胺(5-HT)和組胺2的拮抗劑，并有明顯的抗膽堿和中樞抑制作用。臨床上主要用于治療皮膚粘膜的過敏性疾病。Okuma Hirohisa等研究學者在學術文章中報道過該化合物(具體參見OkumaHirohisa,Iijima Kazuyuki,Yasuda Takashi et al.Preventive effect ofcyproheptadine hydrochloride in refractory patients with frequent migraine.[J].Springerplus,2013,2:573.)，但目前并沒有研究表明Cyproheptadinehydrochloride具有抗非洲豬瘟病毒作用。

發明內容

本發明在對虛擬篩選的靶向ASFV D1133L蛋白的小分子抑制劑進行基于細胞的抗病毒活性驗證時發現化合物鹽酸賽庚啶(Cyproheptadine hydrochloride)能夠顯著抑制ASFV復制。并且發現Cyproheptadine hydrochloride不僅抑制靶標蛋白D1133L的轉錄和蛋白表達，而且可以降低p30和p72的轉錄和蛋白表達水平，阻止病毒入侵宿主細胞，可用于抑制ASFV的早、晚期感染。因此，化合物Cyproheptadine hydrochloride可用于預防或治療非洲豬瘟。

所述化合物Cyproheptadine hydrochloride的結構式如下式(Ⅰ)所示：

首先，本發明的目的之一在于提供化合物Cyproheptadine hydrochloride在制備治療非洲豬瘟藥物中的應用。