[發明專利]一種曲美布汀的制備方法

在審

• 申請號: 202111470165.1
• 申請日: 2021-12-03
• 公開（公告）號: CN113999126A
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 陳玲娣;張道明;劉亞清;池騁;剛麗霞;池正明
• 申請（專利權）人: 浙江東亞藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C213/06
• 分類號: C07C213/06;C07C219/22;C07C213/00;C07C213/08;C07C215/28
• 代理公司: 臺州市方信知識產權代理有限公司 33263
• 代理人: 孫圣貴

本發明涉及一種曲美布汀的制備方法，屬于藥物合成技術領域。為了解決現有的污染大和收率不高的問題，提供一種曲美布汀的制備方法，該方法包括在催化劑作用下，在有機溶劑中使2?氨基?2?苯基丁酸在硼氫化物的作用下進行還原反應，得到中間體2?氨基?2?苯基丁醇；且催化劑選自質子酸或路易斯酸；將2?氨基?2?苯基丁醇、甲醛和甲酸進行胺甲基化反應，得到2?(二甲氨基)?2?苯基丁醇；在縛酸劑存在下，使原料3，4，5?三甲氧基苯甲酰氯與2?(二甲氨基)?2?苯基丁醇進行酯化反應得到最終產物。能夠有選擇性在氨基上引入甲基，保持醇羥基上不會引入甲基，且有效的避免醚類和雙鍵烯烴類雜質，實現高產物收率和純度的效果。

技術領域

本發明涉及一種曲美布汀的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

馬來酸曲美布汀(Trimebutine Maleate)是法國Jouveinal公司研究開發的胃腸道動力藥，1970年首先在法國上市。2000年，馬來酸曲美布汀在中國上市。主要適用于胃腸道運動功能紊亂引起的食欲不振、惡心、嘔吐、噯氣、腹脹、腹鳴、腹痛、腹瀉便秘等癥狀的改善以及腸道易激綜合征。腸道易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一種常見的功能性腸病，以腹痛或腹部不適為主要癥狀，排便后可改善，常伴有排便習慣改變，缺乏解釋癥狀的形態學和生化學異常。

目前，國內外報道的曲美布汀合成方法主要有以下兩條合成路線：其中，文獻[Bull.Korean Chem.Soc.2005,Vol.26,No.2]報道了以苯丙酮為原料，與三甲基碘化亞砜反應生成1-乙基-1-苯基環氧乙烷,再與三甲基鋁和二甲胺反應開環得到2-二甲氨基-2-苯基丁醇,最后與3,4,5-三甲基苯甲酰氯反應生成曲美布汀(見scheme 1)。該合成路線的收率低，反應條件苛刻，原料三甲基碘化亞砜及二甲基鋁價格昂貴，成本高，不適合工業化。

另一文獻(公開號：CN102276487A)報道的以2-氨基-2-苯基丁酸為原料，先用硫酸二甲酯酯化且同時發生氨基氮原子甲基化，再還原成2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇，在有機溶劑中用質子酸做催化劑與3，4，5-三甲氧基苯甲酸反應制備得到曲美布汀。該合成路線中用到了劇毒品硫酸二甲酯，對生產安全要求較高，反應產生的廢水含有較高的硫離子，三廢處理成本較高，缺少成本優勢。

且其反應過程采用對甲苯磺酸作催化劑下進行高溫回流分水發生酯化反應。在分水過程中，高溫下，中間體2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇在催化劑如對甲苯磺酸催化下可以發生分子間脫水生成醚類雜質，且由于芐基位的氫活潑，也容易發生分子內脫水生成含雙鍵的烯烴類雜質，雜質多，從而影響產品質量和收率，且后處理難度大，不易于操作。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種曲美布汀的制備方法，解決的問題是提供一種新的合成路線，具有對環境污染少，且產物收率高。

本發明的目的是通過以下技術方案得以實現的，一種曲美布汀的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

A、在催化劑作用下，在有機溶劑中使式Ⅱ化合物2-氨基-2-苯基丁酸在硼氫化物的作用下進行還原反應，得到中間體式Ⅲ化合物2-氨基-2-苯基丁醇；且所述催化劑選自質子酸或路易斯酸；

B、將式Ⅲ化合物2-氨基-2-苯基丁醇、甲醛和甲酸進行胺甲基化反應，得到中間體式Ⅳ化合物2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇；

C、在縛酸劑存在下，使原料式Ⅴ化合物3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯與中間體式Ⅳ化合物2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇進行酯化反應，得到最終產物式Ⅰ化合物；