[發明專利]一種基于II型膠原靶向肽的有機無機雜化金納米顆粒及其制備方法和應用

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• 申請號: 202111465603.5
• 申請日: 2021-12-03
• 公開（公告）號: CN114146191A
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 莊偉;陳紅;王帥;王鐵鋼;是問問
• 申請（專利權）人: 南京創復捷醫療科技有限公司
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K31/785;A61K9/16;A61K47/64;A61P19/02;A61P19/08;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 馬玉雯

本發明公開了一種基于II型膠原靶向肽的有機無機雜化金納米顆粒及其制備方法和應用，所述納米顆粒內核為金納米顆粒，金納米顆粒表面包覆致密的聚多巴胺包覆層，在聚多巴胺表面接枝有II型膠原靶向肽。所述納米顆粒與關節軟骨基質的結合避免了被迅速的從骨關節滑液中迅速清除，由于未與關節軟骨基質結合的游離的金納米顆粒被迅速清除，正常和退變軟骨中保留的金納米顆粒數量會不同，從而導致不同的光聲成像強度，可用于早期診斷骨關節炎病變。所述納米顆粒表面聚多巴胺上的醌基能有效的清除廣泛的自由基，抑制細胞活性氧和活性氮在軟骨基質細胞中的表達水平，促進抗氧化酶的活性，從而產生了優異的治療緩解骨關節炎癥和軟骨保護作用。

技術領域

本發明屬于納米生物材料技術領域，具體涉及一種基于II型膠原靶向肽的有機無機雜化金納米顆粒及其制備方法和應用。

背景技術

近年來隨著運動與活動而產生的的殘疾風險的日益增加，骨關節炎在全球約有2.37億人受到病痛的影響。關節軟骨包含了軟骨細胞、蛋白多糖以及膠原，并且包覆在骨關節的表面，是一種復雜的含水組織，其為骨關節提供了平滑的接觸面來減少關節運動過程中所產生的的摩擦和振動。關節軟骨的變性是骨關節炎早期以及整個病程中的主要特征和主要病理改變。在骨關節炎發送的早期進行及時準確的診斷成為治療骨關節炎的關鍵。然而，目前主要的診斷技術，例如X 射線、計算機斷層掃描(CT)、和磁共振成像(MRI)只能發現一些直觀的現象如軟骨下硬化、關節間隙變窄、軟骨下囊腫的形成，這些現象往往發生在骨關節炎的中期，導致這些成像技術不能及時的監測診斷骨關節炎的發生。

關節軟骨基質在骨關節炎發生的早期階段已經發生了退化變形，這會導致一些生物分子的變化，例如蛋白多糖、糖胺聚糖以及II型膠原發生變化。反應這些生物分子成分變化的分子成像技術提供了一種可以檢測診斷早期骨關節炎發生的策略，從而可以在病情對病人產生重大損害和發生嚴重臨床病癥之前進行干預治療。

光聲成像是光聲效應而興起的生物醫學成像方式，通過這種方式可以在沒有電離輻射的情況下，以高空間分辨率實時獲得有關病變組織的解刨、功能和分子含量信息。光聲成像具有很高的空間分辨率和很深的成像深度，具有很好的組織對比度。

想要很好的實現利用光聲成像技術檢測診斷早期骨關節炎，設計研發一種具有高效光熱轉換效率以及可以靶向關節軟骨病變時的變形生物分子，同時具有良好生物相容性的納米材料具有重要意義。

金納米粒子具有獨特的光學和表面等離子共振(SPR)特性，也具有比表面積大、生物相容性好等優勢性能。通常尺寸大于80nm的金納米顆粒在近紅外光區域有強的光吸收，在相應波長激光照射下會釋放出大量的熱能，可以利用脈沖激光照射金納米顆粒而產生的良好光聲效應，產生的光學能量沉積可以被用來對局部組織進行光聲成像。但值得注意的是，關節軟骨基質表層致密的II型膠原網格的孔徑大小約為60nm，而具有強近紅外光吸收能力的大尺寸金納米顆粒并不能穿過II型膠原網格到達關節軟骨基質，這違背了設計得初衷。而對于皮下和深埋在肌肉組織中的器官或骨骼，近紅外光是必須的，因為其相比于可見光具有較強的穿透深度，而且這一區域對組織中的血紅蛋白和水分子吸收都很小，減小了不必要的成像干擾，所以，作為可用于關節軟骨光聲成像的納米探針材料，金納米顆粒必須具有近紅外強吸收能力。如何增強小尺寸金納米顆粒對近紅外光的吸收能力，是需要解決的問題之一。

當具有強近紅外光吸收能力的小尺寸光聲成像納米材料探針順利穿過關節軟骨基質表層致密的II型膠原網格進入基質中，游離的納米顆粒會被基質中的滑液迅速清除，無法達到檢測診斷骨關節炎的發生，這也是需要解決的問題之一。所以，在納米顆粒表面接枝可以靶向軟骨基質生物分子成分(如暴露的II型膠原)，使納米顆粒與軟骨基質結合來避免它們被迅速從滑液中清除，關節軟骨就可以被用于光聲成像。由于正常和變性的軟骨基質能結合納米顆粒的數量會不同，導致會產生不同的光聲成像信號強度，使監測診斷早期骨關節炎病變成為可能。

發明內容