[發(fā)明專利]一種高載藥微球的連續(xù)流制備方法

在審

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• 申請日: 2021-12-03
• 公開（公告）號: CN114146647A
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設計）人: 劉東飛;劉穎欣;胡帥;張佩;孫宏斌
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: B01J13/02
• 分類號: B01J13/02;A61K9/52;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/36
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，公開了一種高載藥微球的連續(xù)流制備方法。本方法將活性藥物溶液用溶有微球基質材料的不良溶劑沉淀形成納米粒，并將此混合物直接作為油相，與水相混合制得水包油型乳滴，經固化得到高載藥微球。連續(xù)流制備直接一步包裹納米粒，簡化微球的制備工藝，具有較高的應用價值。所制備的高載藥微球包括由活性藥物成分組成的納米粒及用于控制藥物釋放的微球基質材料，粒徑為1μm?2000μm；活性藥物成分的質量占整個微球質量的5?80%，活性藥物的包封率為5%?100%。通過連續(xù)流法制得的微球包封率及載藥量較高，無突釋現(xiàn)象，可有效地提高治療效率，降低毒副作用和不良反應。

技術領域

本發(fā)明涉及一種高載多肽、蛋白微球的連續(xù)流制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

多肽和蛋白質是生物體的重要組成部分之一，具有高活性、高特異性、低毒性的優(yōu)點。自1982年重組人胰島素被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，多肽、蛋白類藥物的開發(fā)進入快車道，備受國內外研究者的青睞。目前，全球約有80種多肽、蛋白類藥物用于疾病的臨床治療，150多種多肽、蛋白類藥物正處于臨床開發(fā)階段，另外還有600多種多肽、蛋白類藥物正在進行臨床前研究。與小分子藥物相比，多肽、蛋白類藥物占據著獨特的地位，2019年多肽、蛋白類藥物在全球銷售額超過500億美元，占全球藥品市場的5％。

與小分子藥物相比，多肽、蛋白類藥物的結構復雜，對體內的蛋白酶、生理溫度和pH值變化敏感，常導致其體內外穩(wěn)定性差、半衰期短、生物利用度低，使得該類藥物的臨床應用受到諸多限制。多肽、蛋白類藥物在臨床上常用的劑型為注射用溶液劑或凍干粉針劑，為了維持有效的血藥濃度，患者需要頻繁給藥，導致順應性差。將多肽、蛋白類藥物包封入微球基質中，能保護多肽和蛋白質免受外部環(huán)境的影響，提高其穩(wěn)定性。同時微球基質可以控制藥物的釋放速率，在較長時間內維持有效血藥濃度，從而減少給藥頻次、提高患者順應性。

對于多肽、蛋白類藥物，制成可注射微球制劑是理想的給藥途徑。然而微球制劑的制備仍有很多需要完善的地方，現(xiàn)有微球制備工藝普遍存在包封效率低、所制備微球載藥量有限以及釋放行為不可控等問題。提高藥物載藥量可以大幅度減少輔料的使用，降低生產成本，避免毒副作用，增強療效、增加患者依從性。而一味增加載藥量，常會帶來藥物突釋問題，導致短時間內血藥濃度增高，極有可能造成嚴重的副作用。因此，開發(fā)一種同時具有高載藥量和可控釋放的微球對微球遞藥系統(tǒng)具有非常重要的意義，其制備方法對藥物制劑領域未來的發(fā)展具有重要的指導意義。

另外傳統(tǒng)微球的批次制備方法常導致同一批次微球粒徑分布范圍寬，不同批次微球的平均粒徑、包封率、載藥量以及藥物釋放差異大。而連續(xù)流制備不僅可以克服這種批次內和批次間的差異，還可以簡化生產工藝、壓縮生產周期、提高制造效率、降低制造成本和風險。連續(xù)生產具有傳統(tǒng)批生產無法比擬的優(yōu)勢，代表著制劑生產現(xiàn)代化的發(fā)展方向。目前，制劑生產正經歷從批生產向連續(xù)生產的革命性變革。

發(fā)明內容

發(fā)明目的：提供一種高載藥且藥物可控釋放的微球的制備方法。

技術方案：本發(fā)明提供一種高載藥微球的制備方法，該方法包括將藥物納米粒的制備，乳化和固化過程通過連續(xù)流的裝置一步完成。所制備的高載藥微球包括由活性藥物成分組成的納米粒及用于控制藥物釋放的微球基質材料；其中，活性藥物成分的質量占整個微球質量的5-80％；活性藥物成分的包封率為5％-100％；所述的高載藥微球的粒徑為1μm-2000μm。

進一步地，所述的高載藥微球的連續(xù)流制備方法，包括如下步驟：將第一反應物與第二反應物在第一反應器內混合，得到由活性藥物納米粒和微球基質材料溶液組成的混合體系，該體系不經任何處理，流動至第二反應器，與第三反應物混合制成水包油型乳劑；最后將該水包油型乳劑固化，即可。

所述的第一反應物為溶劑I和微球基質材料形成的溶液，溶劑I為活性藥物成分的不良溶劑和微球基質材料的良溶劑；所述的第二反應物為多肽、蛋白藥物和溶劑II形成的溶液；所述的第三反應物為水、乳化劑、鹽類三者形成的溶液；