[發明專利]一組2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 202111463946.8
• 申請日: 2021-12-03
• 公開（公告）號: CN113999210B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 田鑫;王素華;程偉彥;韓思遠
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 楊海霞

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類含有2?苯氨基?4?三氮唑基嘧啶類衍生物，其結構如下所示：；其中，R₁為氫、氯、氟、三氟甲基；R₂為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；R₃為或?SO₂NH₂。藥理實驗表明，此類化合物及其藥學上可接受的鹽具有抑制腫瘤細胞增殖的作用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一組含有2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶類衍生物及其在腫瘤治療領域的用途。

背景技術

腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的重大難治性疾病之一。在我國，惡性腫瘤已成為居民的第一位死因。盡管抗腫瘤藥物作為腫瘤治療的重要手段在腫瘤患者的臨床治療中發揮著十分重要的作用，然而，目前臨床應用的抗腫瘤藥物多數為細胞毒藥物，存在毒副作用大，易產生耐藥等問題。因此，尋找結構新穎、對腫瘤殺傷力強的化合物，是藥物化學工作者的努力方向之一。

周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent?kinase,CDK)是一類屬于Ser/Thr家族的細胞周期調節性激酶，是細胞周期調節的核心，它與細胞周期蛋白(cyclins)、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CKIs)組成細胞周期調控網絡系統，調節細胞周期的進程。目前已發現CDK家族有21個成員。部分CDK家族激酶的表達上調與腫瘤的發生發展有密切的關系。例如，CDK2、CDK4、CDK6、CDK8、CDK11的上調與乳腺癌、直腸癌的發展與惡化正相關。因此，選擇性地抑制CDK的活性，阻止腫瘤細胞的異常增殖，是腫瘤治療的重要思路之一。目前已上市的CDK家族抑制劑包括輝瑞公司開發的CDK4/6雙重抑制劑palbociclib，諾華公司開發的CDK4/6抑制劑ribociclib，以及禮來公司的abemaciclib，用于聯合來曲唑治療ER+/HER2-的晚期乳腺癌。除了已上市的這三個藥物，十多個靶向于CDK的活性小分子目前處于上市前期或臨床試驗中。

發明內容

本發明目的在于提供一種對腫瘤細胞具有增殖抑制作用的2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶類衍生物。

本發明的另一個目的是提供上2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶類衍生物類衍生物在醫藥學抗癌中的用途。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供的2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽，具有如下結構通式：

其中，R₁為氫、氯、氟、三氟甲基；

R₂為甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基；

R₃為或-SO₂NH₂。

本發明所述的4-三氮唑-2-苯氨基嘧啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽，可選自下述化合物之一：

氮-(2-氨基苯基)-4-((4-(1-環己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；

氮-(2-氨基苯基)-4-((4-(1-環戊基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；

氮-(2-氨基苯基)-4-((4-(1-異丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；

氮-(2-氨基苯基)-4-((4-(1-環己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；

氮-(2-氨基苯基)-4-((4-(1-環戊基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；