[發明專利]靶向VEGFR的裂解肽偶聯體及其應用

有效

• 申請號: 202111461319.0
• 申請日: 2021-12-03
• 公開（公告）號: CN114213546B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 王冬園;熊斌;張玉;劉家成;曾芳;黃怡菲
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/10;A61K47/64;A61P35/00
• 代理公司: 武漢泰山北斗專利代理事務所(特殊普通合伙) 42250
• 代理人: 程千慧

本發明涉及一種靶向VEGFR的裂解肽偶聯體及其應用，本發明利用靶向VEGFR的多肽配體，與裂解肽KLU偶聯，形成具有抗腫瘤效果的雙功能的多肽偶聯體，具體的結構如圖1所示，本發明還公開了上述靶向VEGFR的裂解肽偶聯體對血管內皮細胞表面VEGFR結合能力，通過細胞增殖、細胞凋亡等實驗證明本發明的裂解肽偶聯體可以有效抑制惡性肝癌的增殖。本發明通過上述的靶向VEGFR的裂解肽偶聯體與肝動脈栓塞術聯用治療兔子肝癌實驗，發現該多肽偶聯體不僅能有效抑制體內腫瘤的增殖，還具有顯著的體內抗血管生成的效果。進一步的生物安全性評價，發現該裂解肽偶聯體藥物具有較好的生物相容性，并不會引起本體的組織器官損傷。

技術領域

本發明屬于生物工程領域，涉及一種多肽藥物偶聯體，具體是一種靶向VEGFR的裂解肽偶聯體及其抗肝癌的應用。

背景技術

癌癥是世界范圍內一個主要的公共衛生問題。世衛組織公布2020年全球癌癥數據顯示，2020年中國新發癌癥病例457萬例，死亡病例300多萬例，中國新發癌癥人數位居全球第一。肝癌以肝細胞癌(hepatocellular?carcinoma,HCC)為代表，是全球第五大最常見的癌癥，也是第二大癌癥死亡原因。不同于周圍的肝實質，肝腫瘤優先由肝動脈而不是門靜脈提供血管。這種血管化的差異使得選擇性血管內輸送藥物、栓塞劑或放射性藥物有望能有效治療肝癌。研究表明，影像引導下經導管腫瘤治療可導致肝腫瘤壞死，因此目前經導管動脈栓塞(TAE)已被廣泛應用于不可切除的HCC的一線治療。TAE和抗腫瘤劑的組合是證實延長肝癌患者的生存,但是沒有公認的抗腫瘤藥物治療肝動脈。目前臨床常用的化療藥比如多柔比星用于TACE容易引起化療的耐藥、腫瘤的復發和轉移。因此，科學家們也嘗試使用各種抗腫瘤藥物應用于經肝動脈栓塞治療，以期達到抗腫瘤的目的以及減少腫瘤的復發和轉移。

研究表明，TAE誘導腫瘤壞死時，還可加重腫瘤部位缺氧，導致缺氧誘導因子1α(hypoxia?inducible?factor?1α，HIF-1α)和血管內皮生長因子(vascular?endothelialgrowth?factor,VEGF)上調。VEGF與VEGF受體(VEGFR)的結合導致磷酸化級聯，觸發下游細胞通路，最終導致腫瘤相關血管生成、腫瘤復發和轉移。因此，肝腫瘤TAE術后的抗血管生成治療逐漸引起人們的關注。目前,眾多目標血管生成治療藥物,通過阻斷VEGF信號通路已經被開發出來,如已上市的索拉非尼。然而，在臨床實踐中，索拉非尼的毒副作用較大，比如引起患者高血壓、蛋白尿、傷口愈合不良、胃腸道穿孔等。雖然部分副作用可以通過常規治療加以控制，但過度毒性需要減少或中斷劑量，這可能會限制治療效果。既往的一些研究表明，抗血管生成藥物經動脈給藥和給藥肝臟腫瘤可誘導一種局限于腫瘤的抗血管生成作用。它還可以防止經動脈栓塞引起的血管生成和腫瘤生長，具有較少的不良全身影響。因此，將化療藥與抗血管生成藥物聯用經肝動脈栓塞給藥，直接到達腫瘤部位，既可以有效抑制腫瘤的生長和抗血管生成，也可以避免系統給藥帶來的毒副作用。

裂解肽是一種非特異性誘導細胞裂解的藥物，由于其獨特的抗腫瘤機制，該類藥物對化療耐藥的腫瘤細胞往往表現較強的抗腫瘤效果，因此裂解肽有望成為對付化療耐藥腫瘤細胞的有力工具。VEGFR多肽配體被報道對細胞表面的VEGFR有較強的結合能力，可以有效阻斷VEGF與VEGFR的結合，從而達到抗血管生成的目的。然而，目前臨床常見的TACE技術主要以化療藥多柔比星為主，至今沒有報道利用裂解肽聯合抗VEGFR用于TACE的治療研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述問題，提供一種靶向VEGFR的裂解肽偶聯體及其應用，本發明解決上述技術問題的技術方案如下：

靶向VEGFR的裂解肽偶聯體，利用靶向VEGFR的多肽配體，與裂解肽KLU偶聯，形成具有抗腫瘤效果的雙功能的多肽偶聯體。