[發(fā)明專利]一種羅沙司他關(guān)鍵中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111454991.7
• 申請日: 2021-12-02
• 公開（公告）號: CN114014807B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 石亮亮;張瑜;張杰;霍志甲;姜根華;姚媛璐
• 申請（專利權(quán)）人: 天津力生制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

本發(fā)明涉及開發(fā)了一種羅沙司他關(guān)鍵中間體的制備方法。它是以間苯氧基苯乙酮衍生物與丙炔酸甲酯為起始原料，二者在催化劑的催化下，發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，從而合成羅沙司他中間體1?甲基?7?苯氧基異喹啉?3?甲酸甲酯的方法。該合成路線簡化了異喹啉C?1甲基化的引入方式，同時具有工藝簡單，操作方便，無需柱色譜純化，收率高等特點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及藥物中間體的合成方法，更具體的說是羅沙司他關(guān)鍵中間體即1-甲基-7-苯氧基異喹啉-3-甲酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)

羅沙司他（Roxadustat）化學名為：N-[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-3-異喹啉)羰基]甘氨酸，羅沙司他（Roxadustat）的化學結(jié)構(gòu)式如下：

羅沙司他的核心結(jié)構(gòu)

羅沙司他（Roxadustat）是由美國FibroGen公司研發(fā)的新型小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），臨床用于治療慢性腎病和終末期腎病相關(guān)的貧血癥。羅沙司他（Roxadustat）可以影響HIF，增加血紅蛋白的含量，增加鐵的吸收與利用，從而達到治療貧血的目的。目前，在中國、日本、歐盟均以批準羅沙司他上市的上市申請。

文獻報道的羅沙司他的合成路線，主要有：

1）WO2004108681報道了以4-硝基鄰苯二甲腈為起始原料，合成羅沙司他中間體以及羅沙司他的方法。該方法采用Gabriel-Colman 重排反應(yīng)構(gòu)建異喹啉母核，所用試劑為金屬鈉；部分中間體需要柱色譜純化；C-1 位溴化采用的試劑為三溴氧磷，環(huán)境污染嚴重

2）WO2013013609公布了以4-硝基鄰苯二甲腈為起始原料，合成羅沙司他中間體以及羅沙司他的方法。該方法合成的部分中間體需要用到柱色譜分離，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；C-1 位甲基化單步收率較低；所用四(三苯膦)鈀為重金屬試劑，價格昂貴

3）WO2014014834公布了以5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮為起始原料，合成羅沙司他中間體以及羅沙司他的改進方法。該改進方法的采用Claisen 酯縮合構(gòu)建異喹啉環(huán)；

4）EP3305769公布了以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯為起始原料，合成羅沙司他中間體以及羅沙司他的方法。該方法構(gòu)建異喹啉環(huán)的同時完成了C-1位甲基化和C-4 位羥基化。所用試劑(Pd(OAc)₂、DPEPhos等)價格昂貴。

5）CN 104892509 公布了以L-酪氨酸為起始原料，合成羅沙司他中間體以及羅沙司他的方法。該方法采用類似Pictet-Spengler 反應(yīng)構(gòu)建四氫異喹啉，然后氧化脫氫得到異喹啉母核，同時解決了異喹啉C-1 位甲基化的問題。

6）J. Org. Chem. 2018, 83(10): 15415-15425報道了以4-苯氧基苯甲醛為起始，合成羅沙司他中間體以及羅沙司他的方法。該方法采用自由基反應(yīng)環(huán)合形成異喹啉母核。

綜上所述，目前報道的羅沙司他的合成方法較多，但是總體的合成策略是構(gòu)建羅沙司他的異喹啉母核，然后進行結(jié)構(gòu)修飾后得到羅沙司他。因此如何高效的構(gòu)建羅沙司他異喹啉母核尤為關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容