[發明專利]一種砜吡草唑亞穩態、穩定態晶型、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202111451046.1
• 申請日: 2021-12-01
• 公開（公告）號: CN114213402A
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 田明漢;王志強;楊金慧;李遠建;叢志遠;蔣忠亮;張媛媛;張為鵬
• 申請（專利權）人: 芮城華農生物化學有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A01N43/80;A01P13/00
• 代理公司: 西安恒泰知識產權代理事務所 61216
• 代理人: 王孝明

本發明提供了一種砜吡草唑亞穩態、穩定態晶型、制備方法及應用，步驟一，砜吡草唑在第一復配溶劑中攪拌加熱，使固體溶解完全，降溫冷卻析晶，過濾干燥后為白色細針狀晶體，即為亞穩態細針狀晶型A；步驟二，亞穩態細針狀晶型A與第二復配溶劑混合于壓力釜中，惰性氣體氛圍下加壓，保溫保壓，保持反應釜密封進行反應，降溫冷卻析晶，泄壓后過濾干燥，為半透明柱狀晶體B，即為穩定態柱狀晶型B。經高溫、高壓、高過飽和度處理的晶型B為穩定態晶型，因而穩定性更好，吸濕性更低，便于儲存，由晶型B制備的單劑型或復配劑型的可濕性粉劑、水分散粒劑等固體制劑穩定性佳、藥效好，對砜吡草唑的工業生產和推廣應用具有很強的實用價值。

技術領域

本發明屬于農藥技術領域，涉及砜吡草唑，具體涉及一種砜吡草唑穩定態晶型、制備方法及應用。

背景技術

砜吡草唑(WO2002/062770)是由日本組合化學株式會社開發，并與日本庵原化學公司聯合實現產業化的芽前土壤處理劑，屬超長鏈脂肪酸延長合成酶抑制劑類除草劑，化學名稱為[3-[(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)-甲基黃?；鵠-4,5-二氫-5,5-二甲基-1,2-惡唑]，結構如式1所示。其作用機制為通過抑制超長鏈脂肪酸延長合成酶VLCFAE，從而破壞雜草幼苗分生組織與胚芽鞘，具有活性高、用量少、殺草譜廣、安全性好等優點。

砜吡草唑于2011年在澳大利亞、2012年在美國及加拿大獲得登記。國內由上海群力化工有限公司于2019年1月進行原藥登記(PD20190017、PD20190059)。其在國內的合成專利(CN1257895C)保護期至2022年。國內有關的專利申請大部分涉及砜吡草唑與其它原藥的組合物及應用，比如授權專利CN109588416A、CN109730080A、CN106070244A，分別采用敵草隆、甲酰胺基嘧磺隆、環吡氟草酮與砜吡草唑組合使用。專利CN111393427A及CN111574511A對砜吡草唑的合成工藝進行優化并申請保護。雖然砜吡草唑有上述諸多性能優勢和市場優勢，但對其晶型沒有全面深入的拓展性研究。

對原藥晶型進行轉換并擇優篩選，有助于獲得性能優異且適合市場推廣的理想晶型產品?；瘜W物質在結晶時受各種因素影響，分子內或分子間鍵合方式一般會發生改變，使分子或原子在晶格空間排列方式發生變化，形成不同的晶型，特定方法適用于特定一種晶型的成核和生長。在材料結晶過程施加不同條件，比如溶液的冷卻、揮發、加壓、對材料加熱導致的熔融、升華等，都是普遍采用的晶型轉換方法。其中溶液結晶法因具有易產生多晶型物、溫度條件溫和、操作簡便、易于市場推廣等優勢，是目前最普遍的晶型轉換方法。晶型差異通常對原藥的物化性質和藥效有較大影響，同一材料的不同晶型在穩定性、溶解度、熔點、溶出速度等方面通常會有顯著差異，穩定型晶體分子堆疊緊湊規則，熱熵小，熔點高，具有較高的化學穩定性，這對原藥的安全運輸與儲存具有重要意義，有利于產品的推廣應用。相反，亞穩態晶型或無定形態的原藥在常規條件下易于轉化成其它多晶型，導致產品性狀發生不可預測和不可控的變化，甚至產生結塊、附聚、吸潮變質等現象，非常不利于產品的推廣應用。

參照公開的方法制備砜吡草唑，反應后多采用向反應體系中加水或不良溶劑的方法使砜吡草唑固體從體系中析出，由于體系含有雜質，且加水或不良溶劑的量和溫度沒有特定工藝，析出的白色固體純度不夠高，外觀為粉末狀，無特定晶型。另外這種細粉末的性狀使其在過濾時易堵塞漏斗，導致過濾步驟耗時較多。另外其在干燥過程易聚集成塊，干燥效果不均勻，影響干燥效率。儲存時容易附著在器皿內壁并有吸潮現象。采用傳統的溶劑重結晶法雖然對提升純度有一定作用，但其步驟一般是分先后加入良溶劑和不良溶劑的溶解和析晶過程，需依賴物料溶解的現象不斷調整溶劑量與加熱溫度，析晶工藝不固定，析出的晶型種類波動較大，且多為混合晶型，不利于產品的質量控制和劑型設計。因此，對砜吡草唑進行晶型變體轉換，獲得其穩定晶型，對提高產品純度、優化生產工藝和儲存穩定性、豐富制劑類型等方面，均具有重要意義。

發明內容