[發(fā)明專利]一種2-苯基-1H-苯并咪唑類衍生物及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111436809.5
• 申請日: 2021-11-29
• 公開（公告）號: CN114133355B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王瑞強;馬秋玲;李希桐;張寧;王瑞勇;張曉楓
• 申請（專利權(quán)）人: 鄭州大學第一附屬醫(yī)院
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;A61P35/02;A61P35/00;A61P13/12
• 代理公司: 鄭州豫原知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41176
• 代理人: 吳林

本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2?苯基?1H?苯并咪唑類衍生物及其應用，結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示：其中，R₁、R₂、R₃、R₄分別獨立選自氫、鹵素、羥基、硝基或烷氧基；R₅、R₆、R₇分別獨立選自氫、羥基或鹵素；本發(fā)明小分子與FTO蛋白具有明顯結(jié)合作用，抑制FTO去甲基酶活性，對白血病細胞顯示出的良好抑制活性以及抑制腎透明細胞癌的功能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-苯基-1H-苯并咪唑類衍生物及其應用。

背景技術(shù)

脂肪和肥胖相關(guān)基因(Fat?mass?and?obesity-associated?gene，F(xiàn)TO)是首個被發(fā)現(xiàn)與人類的非病理性肥胖相關(guān)的基因，大量全基因組關(guān)聯(lián)研究證實FTO基因多態(tài)性與肥胖、糖尿病等顯著關(guān)聯(lián)，F(xiàn)TO在調(diào)節(jié)脂肪量、脂肪生成和體重方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。FTO基因的遺傳變異也與癌癥、代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。FTO是第一個被確認的mRNA中的m⁶A(N⁶-methyladenosine)去甲基酶，m⁶A是一種普遍存在的核苷酸甲基化修飾形式。越來越多證據(jù)表明，m⁶A修飾與人類疾病，尤其是癌癥之間有著密切的聯(lián)系，m⁶A在白血病、子宮癌、肝癌、腎臟疾病和神經(jīng)細胞的發(fā)育中扮演著重要角色，通過選擇合適的小分子實現(xiàn)對FTO去甲基化酶活性的抑制，進而可抑制腫瘤細胞增殖，用于某些疾病的治療。

FTO是一種去甲基酶，有報道指出FTO過表達會導致白血病，在AML的某些亞型中過度表達并促進白血病發(fā)生。

FTO在AML中調(diào)控m⁶A的水平，通過降低mRNA轉(zhuǎn)錄中的m⁶A水平，調(diào)控目標基因的表達，增強了白血病致癌基因介導的細胞轉(zhuǎn)化和白血病發(fā)生，發(fā)揮癌基因的功能，促進白血病的發(fā)生。FTO在部分AML亞型中高表達，促進白血病發(fā)生，抑制全反式維甲酸(ATRA)誘導的白血病細胞分化。在蛋白和RNA水平上，F(xiàn)TO的表達可被相關(guān)白血病致癌基因上調(diào)。FTO通過下調(diào)ASB2、RARA等mRNA中的m⁶A水平發(fā)揮致癌作用。ASB2和RARA是AML中FTO功能的靶基因。

最近幾年的研究進展表明，F(xiàn)TO不僅在肥胖相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，還在多種癌癥中發(fā)揮致癌作用，與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，例如急性髓系白血病、腎癌、乳腺癌等。FTO在腫瘤發(fā)生和脂肪發(fā)生中的作用與其m⁶A脫甲基酶活性有關(guān)考慮到FTO在多種疾病中的作用，F(xiàn)TO成為診斷和治療疾病的一個有潛力的靶標，特別是對于特定類型的癌癥，如AML、腎癌等。有文獻報道FTO是腎透明細胞癌的生物標志物。總的來說，F(xiàn)TO作為m⁶A去甲基化酶在幾種癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵致癌作用，對m⁶A修飾的研究為m⁶A特異性藥物的發(fā)現(xiàn)提供線索，更多的抑制劑將會被用于治療人類癌癥。但目前并沒有相關(guān)針對m⁶A去甲基化酶活性抑制的藥物，因此開發(fā)針對m⁶A去甲基化酶活性的有效抑制劑對于白血病治療是迫切需要的。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種2-苯基-1H-苯并咪唑類衍生物，并驗證了這些小分子與FTO蛋白具有明顯結(jié)合作用，可抑制FTO去甲基酶活性，對白血病細胞顯示出的良好抑制活性以及抑制腎透明細胞癌的功能。

本發(fā)明具體是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。

本發(fā)明第一個目的是提供一種2-苯基-1H-苯并咪唑類衍生物，結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示：