[發明專利]一種奧達特羅復方吸入溶液

在審

• 申請號: 202111423744.0
• 申請日: 2021-11-26
• 公開（公告）號: CN114259481A
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 周鑫;趙亞南;韓云;張明月;孫向陽
• 申請（專利權）人: 南京華蓋制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/08;A61K9/12;A61K31/538;A61K31/46;A61K47/18;A61K47/12;A61K47/04;A61K47/02;A61P11/00;A61P29/00;A61P11/08
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 李寧

本發明涉及一種奧達特羅復方吸入溶液，屬于藥物技術領域。本發明的奧達特羅復方吸入溶液，主要由以下組分組成：奧達特羅或其藥學上可接受的鹽、噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽、滲透壓調節劑、pH調節劑和水；所述奧達特羅或其藥學上可接受的鹽的質量、噻托溴銨或其藥學上可接受的鹽的質量與水的質量之比為(0.00005～0.015):(0.00005～0.015):100，所述奧達特羅復方吸入溶液的pH值為2.0～6.0。本發明的奧達特羅復方吸入溶液，使用時霧滴粒徑小，劑量準確，可保證有效吸入的劑量穩定、吸入與運行時間長，同時可以保證起效快，用藥無痛苦，對呼吸氣流要求較低，順應性較好。

技術領域

本發明涉及一種奧達特羅復方吸入溶液，屬于藥物技術領域。

背景技術

慢性阻塞性肺炎(COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和肺氣腫，常見癥狀包括慢性咳嗽和氣急、胸悶等，常常在寒冷季節發作。COPD加重時若不能得到有效控制，將引發自發性氣胸等并發癥甚至導致死亡。雖然在過去的十幾年中，已有多款治療COPD的藥物面世，但目前臨床上用于COPD治療的靜脈注射、口服藥物長期使用并發癥較多，例如高血壓、骨質疏松、潰瘍病等，而吸入制劑使用方式為霧化吸入，可直接作用于患者患處，起效作用快，維持時間也較長，可長期使用且患者發生不良反應的癥狀較小，是臨床治療中首選的治療方案。因此在該疾病領域，吸入制劑仍面臨巨大醫療需求。肺部的特殊生理結構決定了其給藥途徑的特點和優勢。肺部吸收表面積大、毛細血管網豐富，而且肺泡上皮細胞層薄，從而使得肺部給藥起效快(5min內可起效)；肺部的生物代謝酶分布集中，生物活性低從而減少對蛋白質的水解，使得蛋白質和多肽易通過肺泡表面被快速吸收而且保持其生物活性；肺部給藥可以避免肝臟首過效應。吸入給藥刺激性小，使用方便，患者順應性好，藥物僅在局部發揮作用，肺部給藥劑量較低，毒副作用小，可適用于需進行長期治療的患者。吸入治療被世界衛生組織(WHO)和歐美推薦為哮喘、COPD等呼吸道疾病的首選療法。支氣管擴張劑是COPD藥物治療的主要手段，且被推薦為COPD的首選治療。短效支氣管擴張劑，包括抗膽堿能藥物及β2受體激動劑均可以常規應用來改善呼吸困難癥狀及肺功能，但是二者聯用帶來的療效更為滿意。然而，許多患者在應用短效藥物后仍存在相關癥狀，需要更為有效的支氣管擴張劑來進行優化治療。

在吸入性支氣管擴張劑中，長效支氣管擴張劑具有服用次數少、有效時間長等優點，給藥后可維持12小時以上，而短效支氣管擴張劑作用僅能維持4-6小時。吸入性長效支氣管擴張劑以長效β2受體激動劑(LABA)居多，已上市的LABA包括沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅等，每日服用一次或者兩次。相比短效β2受體激動劑和每日兩次用藥的長效藥物，每日一次用藥的LABA更加便于使用，而且能夠提高患者依從性。噻托溴銨為支氣管擴張藥物，同時也是首個被批準用于COPD維持治療的長效抗膽堿能藥物，其選擇作用于副交感神經的毒蕈堿受體的M1和M3亞型，從而避免了因M2受體阻斷導致的唾液分泌和瞳孔放大等副作用。奧達特羅(Olodaterol)是一種長效β2受體激動劑，對β2腎上腺能受體有高度選擇性。作為一種每日給藥一次的長效β2受體激動劑，奧達特羅藥效可維持24h，能夠松弛氣道平滑肌，顯著改善患者的肺功能(FEV1)。FDA藥物顧問委員會于2013年初建議批準奧達特羅用于COPD患者氣流阻塞的長期治療及每日維持支氣管擴張治療。呼吸道疾病屬于慢性疾病，病程較長，用藥大多伴隨終身。因此臨床上進行治療時，起效時間快、作用時間較長的藥物能緩解快速減輕患者的痛苦，同時可減少用藥次數，提高患者的依從性。

LABA和LAMA通過不同的機制對機體產生相應作用，二者在COPD治療時聯合作用，將發揮“1+1＞2”的支氣管擴張作用。抗膽堿能藥物和β2受體激動劑通過與不同受體結合起效，可在減少藥物劑量依賴性副作用的同時最大限度的增加藥物療效。噻托溴銨和奧達特羅在藥理作用上具有互補關系。肺部給藥制劑的霧粒大小以及患者的吸入技術可以影響藥物吸入后在肺部的沉積量，進而影響制劑的療效。粒徑大小在0.5～5μm的藥物粒子可被有效吸入并沉積在肺部。吸入溶液是指供霧化器用的液體制劑，即通過霧化器產生連續供吸入用氣溶膠的溶液，其具有使用時對患者的要求低，吸入量高，肺部沉積量大的優點。